Geschichte der Allergie

Allergien haben in den letzten Jahrzehnten weltweit an Häufigkeit zugenommen, ohne dass die Gründe hierfür letztendlich geklärt wären. Dabei sind allergische Erkrankungen nicht neu; die wichtigsten Krankheitsbilder wie Asthma, Urtikaria oder Ekzem, auch Hinweise auf Nahrungsmittelallergie finden sich schon in der antiken Literatur. Im 19. Jahrhundert erfolgte die erste exakte Beschreibung und die Entdeckung von Pollen als Auslöser des Heufiebers. Im 20. Jahrhundert entwickelte sich mit der Namensgebung „Allergie“ (1906), der Entdeckung der Anaphylaxie (1902) und von Histamin als hauptsächlichem Mediator (1910), der Übertragbarkeit der Überempfindlichkeit mit Serum (1921) und der Beschreibung des familiären Auftretens als „Atopie“ (1923) ein wachsendes Verständnis der pathophysiologischen Zusammenhänge. Die moderne Allergologie beginnt mit der Entdeckung von Immunglobulin E durch Ishizaka in den USA und Johansson in Schweden, bereichert durch das Th1-Th2-Konzept (Mosmann) und die Entdeckung von Interleukin 4 (Coffman) Ende der 80er-Jahre. Parallel dazu entstanden die ersten rekombinanten Allergene aus Birken-Pollen und Hausstaubmilben. Die Geschichte der einzigen kausalen Therapie – abgesehen von Karenz – nämlich der Allergen-spezifischen Immuntherapie (ASIT) beginnt 1911 und bleibt im Zentrum der Allergiebehandlung mit wesentlich besser gereinigten und standardisierten Produkten sowie unterschiedlichen Applikationswegen. Die Pharmako­therapie von Allergien beginnt vor 1910 mit den Katecholaminen Adrenalin und Ephedrin – später weiter ent­wickelt bis hin zu selektiven β2-Agonisten - und dem ersten Antihistaminikum 1937. Große Fortschritte gab es durch die Entde­ckung von Kortison, insbesondere in seiner topischen Applikation an Haut und Schleimhäuten, gefolgt von topischen Calcineurin-Inhibitoren anfangs 2000. Die Ära der Biologika der Allergologie beginnt mit Anti-IgE (Omalizumab) und wird nun in Bälde durch zahlreiche andere Zytokine, monoklonale Antikörper sowie Rezeptor-Antagonisten (Dupilumab) bereichert. Den begeisternden Fortschritten in der experimentellen und translationalen Allergieforschung steht die ernüchternde standespolitische Situation gegenüber, in der sich die intensive Zusatzweiterbildung zum „Aller­gologen“ weder in den Kompetenzen, noch in den Erstattungsmöglichkeiten niederschlägt. Die Einführung eines eigenständigen Facharztes „Allergologie“ wird seit Jahren diskutiert. 

Einleitung

Allergien haben in den letzten Jahrzehnten weltweit – nicht nur im sogenannten „Westen“ – an Häufigkeit zugenommen, ohne dass die Gründe hierfür letztendlich geklärt wären [1]. Dabei sind allergische Erkrankungen nicht neu; die wichtigsten Krankheitsbilder wie Asthma, Urtikaria oder Ekzem, auch Hinweise auf Nahrungsmittelallergie finden sich schon in der antiken medizinischen Literatur in China oder Griechenland. 

Allergische Krankheiten in der Geschichte

Ob der erste dokumentierte Allergiker tastsächlich Pharao Menes aus der alten ägyptischen Dynastie war, der im Jahr 2641 vor Christus nach einem Wespenstich gestorben sein soll, bleibt offen [2, 3]. Im Mittelalter war das „Rosenfieber“ gut bekannt und ähnelte in seiner Sym­ptomatik dem heutigen „Heuschnupfen“, der Ende des 18. Jahrhunderts als „Heufieber“ bezeichnet wurde (Tab. 1).

_{Tab.1.: Allergische Erkrankungen in der Geschichte}

Die wissenschaftliche Allergologie beginnt im 19. Jahrhundert mit der exakten autobiografischen Beschreibung von Symptomen und Anamnese durch John Bostock [4], gefolgt von Charakterisierung verschiedener allergischer Haut­erkrankungen wie z. B. Ekzem und Urtikaria. Parallel dazu werden 1870 erstmals die Pollen als Auslöser des Heufiebers identifiziert sowie Hauttests und Provokationstests mit Pollen erfolgreich durchgeführt [5]. Auch Pollen-Messungen in der Außenluft wurden damals bereits durchgeführt.

Pathophysiologie

Das Verständnis der pathophysiologischen Zusammenhänge wuchs nach der Prägung des Begriffes „Allergie“ durch den Wiener Kinderarzt Clemens von Pirquet in der Münchner Medizinischen Wochenschrift 1906 [6], durch die Entdeckung der Anaphylaxie 1902 [7], von Histamin als dem entscheidenden Mediator dieser Symptomatik 1910 [8] und der Übertragbarkeit dieser Überempfindlichkeit durch Serum 1921 [9]. 1923 schlugen Arthur Coca und Robert Cooke für die familiär auftretenden Krankheitsbilder von Asthma und Heuschnupfen zusammen mit Soforttyp-Überempfindlichkeiten den Begriff der „Atopie“ vor [10]. 

In den folgenden Jahrzehnten stand die Suche nach der chemischen Natur der sogenannten „Reagine“ – die übertragbaren Serumstoffe – im Vordergrund, parallel zur Entwicklung der modernen Immunologie mit Elektrophorese und Entdeckung von Immunglobulinen und Immunglobulin-Subklassen.  Ein großes Verdienst gebührt den Immunologen Robert Coombs und Philip Gell, die in ihrer Klassifikation pathogener Immunreaktionen eine bleibende Gliederung verschiedener Allergie-Typen (I–IV, mit kleinen Erweiterungen) schufen [11]. Der Durchbruch gelang Ende der 60er-Jahre durch die Entdeckung der fünften Immunglobulin-Klasse, nämlich Immunglobulin E, durch die Arbeitsgruppen Kimishige und Teruko Ishizaka in Baltimore [12] und Stig Gunnar Olaf Johansson sowie Hans Bennich in Upsala [13].  Nun war es möglich, neben Hauttests die spezifischen Allergie-vermittelnden Antikörper im Blut semiquantitativ zu messen, im damals „Radio-Allergo-Sorbent-Test“ (RAST) genannten Verfahren, dessen derzeit ultimative Weiterentwicklung der Multiple Allergen Chip zum Nachweis spezifischer IgE-Antikörper gegen über 100 molekular definierte Allergene darstellt.  Neben Hauttests wurden auch Provokationsverfahren an verschiedenen Schleimhäuten erheblich verfeinert und standardisiert (Tab. 2).

Nach der Entdeckung von IgE waren es die Beschreibung des Th1- und Th2-Konzeptes durch Tim Mosmann [14] und die Entdeckung von Interleukin 4 als Zytokin, welches die IgE-Bildung fördert [15], welche die Allergieforschung auf eine neue Ebene stellten. Parallel dazu wurde die Bedeutung von Umweltstoffen – insbesondere Luftverschmutzung – als fördernde Faktoren in der Allergie-Entstehung erkannt, es entwickelte sich das Forschungsgebiet der „Allergotoxikologie“ als Wissenschaft zum Einfluss von Schadstoffen auf die Entstehung, Auslösung und Unterhaltung von Allergien [16].

Das Verständnis der pathophysiologischen Zusammenhänge wuchs nach der Prägung des Begriffes „Allergie“ durch den Wiener Kinderarzt Clemens von Pirquet in der Münchner Medizinischen Wochenschrift 1906 [6], durch die Entdeckung der Anaphylaxie 1902 [7], von Histamin als dem entscheidenden Mediator dieser Symptomatik 1910 [8] und der Übertragbarkeit dieser Überempfindlichkeit durch Serum 1921 [9]. 1923 schlugen Arthur Coca und Robert Cooke für die familiär auftretenden Krankheitsbilder von Asthma und Heuschnupfen zusammen mit Soforttyp-Überempfindlichkeiten den Begriff der „Atopie“ vor [10].  In den folgenden Jahrzehnten stand die Suche nach der chemischen Natur der sogenannten „Reagine“ – die übertragbaren Serumstoffe – im Vordergrund, parallel zur Entwicklung der modernen Immunologie mit Elektrophorese und Entdeckung von Immunglobulinen und Immunglobulin-Subklassen.  Ein großes Verdienst gebührt den Immunologen Robert Coombs und Philip Gell, die in ihrer Klassifikation pathogener Immunreaktionen eine bleibende Gliederung verschiedener Allergie-Typen (I–IV, mit kleinen Erweiterungen) schufen [11]. Der Durchbruch gelang Ende der 60er-Jahre durch die Entdeckung der fünften Immunglobulin-Klasse, nämlich Immunglobulin E, durch die Arbeitsgruppen Kimishige und Teruko Ishizaka in Baltimore [12] und Stig Gunnar Olaf Johansson sowie Hans Bennich in Upsala [13].  Nun war es möglich, neben Hauttests die spezifischen Allergie-vermittelnden Antikörper im Blut semiquantitativ zu messen, im damals „Radio-Allergo-Sorbent-Test“ (RAST) genannten Verfahren, dessen derzeit ultimative Weiterentwicklung der Multiple Allergen Chip zum Nachweis spezifischer IgE-Antikörper gegen über 100 molekular definierte Allergene darstellt.  Neben Hauttests wurden auch Provokationsverfahren an verschiedenen Schleimhäuten erheblich verfeinert und standardisiert (Tab. 2).

Nach der Entdeckung von IgE waren es die Beschreibung des Th1- und Th2-Konzeptes durch Tim Mosmann [14] und die Entdeckung von Interleukin 4 als Zytokin, welches die IgE-Bildung fördert [15], welche die Allergieforschung auf eine neue Ebene stellten. Parallel dazu wurde die Bedeutung von Umweltstoffen – insbesondere Luftverschmutzung – als fördernde Faktoren in der Allergie-Entstehung erkannt, es entwickelte sich das Forschungsgebiet der „Allergotoxikologie“ als Wissenschaft zum Einfluss von Schadstoffen auf die Entstehung, Auslösung und Unterhaltung von Allergien [16].

_{Tab. 2: Hauttest-Verfahren in der Geschichte (i. c. = intrakutan) [3].}

Kaum ein Fachgebiet der Medizin zeigt eine so intensive Überlappung von Diagnostik und Therapie wie die Allergologie: Wenn es nach erfolgreicher Allergiediagnostik – und diese bedingt nicht nur die Diagnose der Erkrankung, sondern die Identifikation des Auslösers – möglich ist, diesen zu meiden, ist Karenz die kausale Therapie und keine weitere medikamentöse Behandlung notwendig [17].

Allergietherapie

Allergen-spezifische Immuntherapie  (ASIT, Hyposensibilisierung)

Allerdings ist es in den meisten Gegenden der Welt unmöglich, die häufigsten Allergie-Auslöser, z. B. aus Pollen, zu meiden.

Deshalb wurden seit Beginn des 20. Jahrhunderts Anstrengungen unternommen, den erkrankten Organismus durch Gabe der auslösenden Stoffe (Aller­gene) an die Substanz zu gewöhnen und überschießende Reaktionen zu vermindern; das Verfahren wurde Desensibilisierung oder Hyposensibilisierung genannt und ist seit 1911 erfolgreich im Einsatz [18, 19]. Heute spricht man von Aller­gen-spezifischer Immuntherapie (ASIT), deren Wirksamkeit durch kon­trollierte klinische Studien eindeutig bewiesen ist. Die besten Ergebnisse werden bei Insektengift-Anaphylaxie durch Immuntherapie mit hochgereinigten spezifischen Bienen- oder Wespengiftextrakten erzielt [20]. Weiterentwicklungen beschreiben die Verwendung unterschiedlicher und neuer Adjuvanzien zur Anregung der T-Zell-Reaktion und erwünschten Dämpfung von Th2. Auch Studien mit rekombinanten molekular definierten Allergenen zeigten klinische Wirksamkeit. Daneben spielt die Applikations-Route eine Rolle. Während über das Jahrhundert hinweg vorwiegend subkutan injiziert (SCIT) wurde, zeigen große kontrollierte Studien seit den 90er-Jahren auch eindeutige Wirksamkeit einer sublingualen Immuntherapie (SLIT).

Pharmakotherapie

Die Pharmakotherapie allergischer Erkrankungen beginnt mit Adrenalin und Ephedrin bei Anaphylaxie aber auch Asthma zu Beginn des 20. Jahrhunderts, mit der Weiterentwicklung hin zu selektiven β2-Agonisten [3].

1937 wurde das erste Antihistaminikum synthetisiert [21]. Gegen Ende des 20. Jahrhunderts kamen spezifischere und weniger Nebenwirkungs-trächtige sogenannte nicht-sedierende Histamin-H1-Antagonisten auf den Markt, zunächst mit Terfenadin, dann Loratadin und Cetirizin. Heute gibt es davon bereits noch spezifischere und besser wirkende und besser verträgliche Metaboliten wie Desloratadin, Levocetirizin und Fexofenadin.  

Nach Entdeckung der Leukotriene durch Bengt Samuelsson [22] dauerte es 20 Jahre, bis Leukotrien-Antagonisten klinisch erhältlich waren, die einen Platz in der Asthmabehandlung gefunden haben (z. B. Montelukast). Die Entdeckung von Cromoglykat als Mastzellblocker belebte die pharmakotherapeutische Forschung [23]. Ein Durchbruch erfolgte mit der Entdeckung von Kortison, welches insbesondere in seiner topischen Anwendung an Haut und Schleimhäuten die Allergiebehandlung revolutionierte. 

Seit ca. 2000 sind die aus der Transplantation bekannten Calcineurin-Inhibitoren (Tacrolimus und später Pime­cro­limus) topisch zur antienzündlichen Therapie des atopischen Ekzems im Einsatz.

Spezifischere Adrenalin-Abkömmlinge, nämlich hoch selektive Antagonisten des Beta2-Rezeptors haben ausgeprägte bronchodilatierende Wirkung und werden als länger wirkende Stoffe zusammen mit Glukokortikoiden erfolgreich in der Therapie von Allergien der Atemwege eingesetzt. 

Auch Anticholinergika - sowohl topisch als auch systemisch – haben ihren Platz insbesondere in der Therapie von Asthma, aber zuletzt noch eindeutiger von chronisch-obstruktiver-pulmonaler Erkrankung (COPD). 

Die Ära der Biologika in der Allergologie beginnt mit Anti-IgE (Omalizumab), welches bei schwerem Asthma aber auch bei chronisch spontaner Urtikaria eingesetzt wird. 

Nun (Jahreswechsel 2018) sind eine Reihe von neuen monoklonalen Antikörpern, Zytokinen oder Rezeptorantagonisten kurz vor der Zulassung, die die Behandlungsmöglichkeiten schwerer Allergien erheblich bereichern werden (z. B. der Interleukin 4-Rezeptor-Antagonist Dupilumab). 

Entwicklung des Faches „Allergologie“

Während zu Beginn des 20. Jahrhunderts wegweisende Arbeiten zur Allergieforschung aus dem deutschen Sprachraum kamen, änderte sich dies durch die politischen Einflüsse des Nationalsozialismus, welche viele der besten Allergieforscher zur Emigration zwangen. 

Nach dem 2. Weltkrieg dauerte es lange, bis die deutsche Allergologie den Anschluss an die internationale immunologische Forschung fand. Sie überlebte klinisch – meist außerhalb der Universität – in speziellen pneumologischen Rehabilitationszentren, früher „Tuberkulose- oder Lungenheilstätten“. Am 17. Juni 1951 wurde die „Deutsche Gesellschaft für Allergieforschung“ gegründet, die über „Deutsche Gesellschaft für Allergie- und Immunitätsforschung“ zur „Deutschen Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie“ (DGAKI) wurde und sich im Rhythmus von ca. 3 Jahren zu einem Kongress traf. Seit 2004 wird dieser zusammen mit anderen allergologischen Verbänden als „Deutscher Allergie-Kongress“ jährlich durchgeführt.

_{Tab. 3: Präsidenten der Deutschen Gesellschaft für Allergie- und Immunitätsforschung (DGAI), später DGAKI.}

Die höchste Ehrung der Gesellschaft ist die Karl-Hansen-Medaille, seit Kurzem „DGAKI-Medaille“. Tabelle 3 und 4 zeigen die Präsidenten der DGAKI und die Karl-Hansen-Medaillen-Träger. Durch die politische Situation des geteilten Deutschland war es nur schwer möglich einen echten Austausch zwischen west- und ostdeutscher Allergologie (Bundesrepublik versus Deutsche Demokratische Republik) herzustellen, abgesehen von erfreulichen individuellen einzelnen Begegnungen, wie z. B. auf Veranstaltungen von Lothar Jäger in Jena. 1990 auf dem gemeinsamen Kongress von DGAKI und DGI in Aachen unter der Leitung von Wolfgang Schmutzler  schloss sich die ostdeutsche Gesellschaft für Immunologie und Allergie an die DGAKI bzw. die Deutsche Gesellschaft für Immunologie an.

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_{Tab. 4: Träger der Karl-Hansen-Medaille der DGAKI (später DGAKI-Medaille).}

Bestrebungen, einen eigenen Spezialisten für die Behandlung Allergie-kranker Menschen zu entwickeln, sind bislang in Deutschland nicht zufriedenstellend Wirklichkeit geworden. Es gelang lediglich die Einführung einer Zusatzbezeichnung „Allergologie“ in den 80er-Jahren, die man nach abgeschlossener Facharztweiterbildung in einem „Organfach“ oder „Kinderheilkunde“ durch Zusatzweiterbildung  an einer speziell ermächtigten Weiterbildungsinstitution erwerben kann. Allerdings ist es für die Beteiligten relativ frustrierend, dass dieser Titel mehr oder weniger nur zu Dekorationszwecken am Türschild oder an der Wand genutzt werden kann; er erweitert weder die Kompetenzen noch die Vergütungsmöglichkeiten für die entsprechend weitergebildeten Ärzte.

Unabhängig von der standespolitischen Entwicklung besteht Bedarf an Allergie-Spezialisten angesichts der hohen Prävalenz dieser „Volkskrankheit“. Die nötigen Voraussetzungen sind in Tabelle 5 aufgeführt.

_{Tab. 5: Kriterien zur Definition eines „Allergie-Spezialisten“ [17].}

Die Einführung eines Facharztes für Allergologie (und klinische Immunologie?), den man neben einem „Organfach“ führen dürfte, wird seit Jahren diskutiert, aber nicht wirklich bewegt. Es stimmt traurig, dass trotz der großen Fortschritte in der Allergieforschung die Versorgung von allergiekranken Menschen in Deutschland immer noch nicht zufriedenstellend gelöst ist [1].