Monitoring von Patienten mit Emicizumab-Prophylaxe: Diese Assays sind aussagekräftig

Trillium Diagnostik 2018; 16(4): 243

Zur Blutungsprophylaxe von Patienten mit Hämophilie A mit Inhibitoren  (alle Altersgruppen) ist seit Februar 2018 erstmals ein Antikörper zugelassen (Hemlibra® Emicizumab). Das neue Wirkprinzip – die Übernahme der Funktion von FVIIIa durch simultane Bindung an FIXa und FX – hat sich im HAVEN-Studienprogramm als klinisch effektiv erwiesen [1, 2]. Bei der Gerinnungsdiagnostik von Patienten mit Emicizumab-Prophylaxe werden jedoch Umstellungen erforderlich. 

Bestimmung der Emicizumab-Konzentration 

Die wichtigste Besonderheit in der Gerinnungsdiagnostik von Emicizumab ist eine Interferenz mit der aPTT: Da der Antikörper – anders als FVIII – keine Aktivierung durch Thrombin benötigt (Abb. 1), ist die gemessene Zeit bis zur Fibrinpolymerisation übermäßig verkürzt. Als Folge ist die aPTT im Kontext einer Emicizumab-Prophylaxe generell nicht aussagekräftig. Dementsprechend sind u. a. aPTT-basierte One-stage FVIII-Assays gestört und nicht geeignet, die Hämostase unter Emicizumab zu überwachen. Zur Bestimmung der gerinnungsaktiven Konzentration von Emicizumab kann ein modifizierter One-stage FVIII-Assay mit höherer Vorverdünnung der Proben verwendet werden, der speziell gegen den Antikörper kalibriert wird [3]. Dieser kann das Monitoring bei Patienten mit Inhibitoren verbessern, da hier bislang kein Routine-Monitoring der Hämostase möglich war. 

Chromogene Assays mit bovinen Gerinnungsfaktoren

Emicizumab katalysiert durch spezifische Bindung an die humanen Faktoren IXa und X die Aktivierung von FX. Boviner FX wird durch Emicizumab nicht aktiviert. Die Verwendung chromogener Assays mit bovinen Gerinnungsfaktoren ermö­glicht daher die FVIII-Aktivität zu bestimmen, wenn ein Patient Emicizumab und FVIII gleichzeitig erhält. Dies kann der Fall sein, wenn Patienten während einer Immuntoleranzinduktion mit FVIII zum Blutungsschutz Emicizumab erhalten oder wenn während einer Emicizumab-Prophylaxe so niedrige Inhibitortiter auf­treten, dass eine (kurzzeitige) Bedarfsbehandlung mit FVIII möglich ist. Chromogene FVIII-Assays mit humanen Gerinnungsfaktoren sind nicht verwendbar, da die ermittelte FVIII-Aktivität durch Emicizumab und FVIII in der Probe gleichermaßen beeinflusst würde.  

Chromogener Bethesda-Assay 

Zur Bestimmung von Inhibitoren gegen FVIII in Anwesenheit von Emicizumab werden chromogene Bethesda-Assays mit bovinen Gerinnungsfaktoren genutzt. Diese ersetzen gerinnungsbasierte Bethesda-Assays, die in Anwesenheit von Emicizumab negative Ergebnisse liefern, unabhängig davon, ob sich Inhibitoren in der Probe befinden oder nicht. Bei Verwendung boviner Faktoren im Bethesda-Assay ist die gemessene FVIII-Aktivität unabhängig von Emicizumab, jedoch abhängig von der Menge an Inhibitoren in der Probe und somit verwendbar [4].

Daniel Neubacher