Hauttumoren: Fortschritte in der adjuvanten Therapie des Melanoms

Die Therapie des malignen Melanoms hat sich in den letzten Jahren durch die Einführung der Immuncheckpoint-Inhibitoren und der gegen BRAF und MEK gerichteten Kinase-Inhibitoren grundlegend gewandelt. Wer geglaubt hatte, dass es damit nun längere Zeit nichts Neues in dieser Indikation geben würde, sieht sich nun getäuscht: Beim ESMO-Kongress wurden drei große Phase-III-Studien vorgestellt, die die adjuvante Therapie des Melanoms mutmaßlich auf eine neue Basis stellen werden. Und da es auch im fortgeschrittenen Stadium durchaus noch Raum für Verbesserungen gibt, läuft eine Vielzahl von Studien, in denen Checkpoint-Inhibitoren mit zielgerichteten Medikamenten kombiniert werden – in Madrid wurde etwa über Kombinationen mit BRAF- und MEK-Hemmern, aber auch mit ganz neuen Substanzen wie zum Beispiel einem Inhibitor der Indolamin-2,3-Dioxygenase 1 (IDO-1) berichtet.

Patienten mit einem lokal begrenzten Melanom können chirurgisch in der Regel geheilt werden; Probleme machen allerdings die Fälle, in denen Lymphknoten befallen sind (v. a. Stadium III): Hier sind Rezidiv- und Mortalitätsrisiko postoperativ erhöht, wobei das Risiko von verschiedenen Faktoren wie beispielsweise der Größe der Lymphknoten abhängt. Die Bemühungen um die adjuvante Therapie des malignen Melanoms sind in den letzten beiden Jahren in ein völlig neues Stadium getreten: Nachdem sich mit Interferon jahrelang allenfalls sehr bescheidene Erfolge gezeigt hatten, brachten die Immuncheckpoint-Inhibitoren Bewegung in diese Szene. Vor gerade einmal einem Jahr wurden die Ergebnisse der Phase-III-Studie 18071 der EORTC publiziert, wonach der CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab das Überleben von Patienten mit reseziertem Melanom im Stadium III signifikant verlängern kann [1]; Ipilimumab ist in den USA auf der Basis dieser Resultate bereits zur adjuvanten Therapie zugelassen.
Nun musste der CTLA-4-Inhibitor in einer weiteren Phase-III-Studie, CA209-238, randomisiert gegen den PD-1-Blocker Nivolumab antreten. Das komplexe, doppelblinde Studiendesign der Studie, die bei einem Presidential Symposium beim ESMO-Kongress in Madrid von Jeffrey Weber, New York, vorgestellt wurde [2], sah bei über 900 Patienten mit komplett reseziertem Melanom der Stadien IIIB/C oder IV (19% aller Patienten) im experimentellen Arm die Gabe von 3mg/kg Nivolumab alle zwei Wochen für ein Jahr und im Kontrollarm die Gabe von 10 mg/kg Ipilimumab viermal alle drei Wochen und dann ab Woche 24 im 12-wöchigen Abstand vor. Gleichzeitig erhielten die Patienten ein Plazebo für die Substanz der Gegengruppe in den jeweiligen zeitlichen Intervallen. Bei 42% der Patienten wies der Tumor eine BRAF-Mutation auf.

Die Ergebnisse wurden gleichzeitig mit Webers Vortrag in Madrid publiziert [3]: Nach mindestens 18 Monaten Follow-up für alle Patienten war Nivolumab beim primären Endpunkt rezidivfreies Überleben (RFS) signifikant überlegen: Nach zwölf Monaten betrug die Rate 70,5% im Nivolumab- versus 60,8% im Ipilimumab-Arm, nach 18 Monaten 66% versus 53%. Das entsprach einer Reduktion des Risikos für Rezidiv oder Tod um 35% (Hazard Ratio 0,65; p < 0,0001; Abb. 1). Die Überlegenheit von Nivolumab war unabhängig von der Expression des PD-1-Liganden PD-L1 im Tumorgewebe, wenngleich Patienten mit ≥ 5% PD-L1-Expression einen größeren Nutzen von beiden Medikamenten hatten (RFS nach zwölf Monaten 82% unter Nivolumab vs. 74% unter Ipilimumab; HR 0,50) als diejenigen mit < 5% (64% vs. 54%; HR 0,71). Ebenso war der größere Nutzen von Nivolumab unabhängig vom Krankheitsstadium (RFS nach zwölf Monaten bei Stadium III 72% vs. 62%; HR 0,65; bei Stadium IV 63% vs. 58%; HR 0,70) und vom BRAF-Mutationsstatus zu sehen (RFS nach zwölf Monaten bei BRAF-Mutation 68% vs. 63%; HR 0,72; bei BRAF-Wildtyp 72% vs. 57%; HR 0,58). Auch beim exploratorischen Endpunkt Fernmetastasen-freies Überleben schnitt Nivolumab bei den Patienten mit anfänglichem Stadium III nach zwölf Monaten bereits signifikant besser ab (80% vs. 73%; HR 0,73; p = 0,0204).
Daneben war Nivolumab auch deutlich besser verträglich: Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 traten hier bei 14,4% der Patienten auf, im Ipilimumab-Arm waren sie mit 45,9% dreimal häufiger; Therapieabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse waren hier mit 42,6% versus 9,7% sogar mehr als viermal so oft aufgetreten. Zwei toxische Todesfälle im Ipilimumab-Arm mehr als hundert Tage nach der letzten Dosis waren durch eine Knochenmark-Aplasie und eine Kolitis verursacht.
Nivolumab, so Weber, hat damit das Potenzial zu einem neuen Standard für die adjuvante Behandlung von Patienten mit einem komplett resezierten Melanom der Stadien IIIB-IV, unabhängig vom BRAF-Mutationsstatus.

BRAF-mutiertes Melanom: Kinaseinhibitoren adjuvant

Für Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom könnten aber auch BRAF- und MEK-Inhibitoren eine Option für die Adjuvanz sein. Beim Presidential Symposium in Madrid wurden zu jeder der beiden Kombinationen, die bislang für fortgeschrittene Stadien zugelassenen sind, Phase-III-Daten zur Adjuvanz präsentiert:
Axel Hauschild, Kiel, berichtete über die COMBI-AD-Studie [4] – die Daten wurden ebenfalls zeitgleich publiziert [5]. Eingeschlossen waren hier nur Patienten mit Hochrisiko-Tumoren des Stadiums III mit BRAF-Mutation (BRAF V600E/K). Sie wurden innerhalb von zwölf Wochen nach einer Komplettresektion ihres Melanoms randomisiert, doppelblind entweder die Kombination aus dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib (zweimal täglich 150 mg) und dem MEK-Inhibitor Trametinib (2 mg/d) oder entsprechende Plazebos zu erhalten. Die insgesamt 870 Patienten erhielten die Therapie über ein Jahr.
Primärer Endpunkt war auch hier das rezidivfreie Überleben, und hier war die adjuvante Therapie ebenfalls signifikant überlegen: Der Medianwert lag im Plazeboarm bei 16,6 Monaten und ist im experimentellen Arm nach median 2,8 Jahren Nachbeobachtung noch nicht erreicht; der Unterschied zwischen beiden Gruppen betrug nach einem Jahr 88% versus 56%, nach zwei Jahren 67% versus 44% und nach drei Jahren 58% versus 39%. Das Risiko für Rezidiv oder Tod wurde damit etwa halbiert (HR 0,47; p < 0,001; Abb. 2a). Signifikant überlegen war die Kombinationstherapie auch bei den sekundären Endpunkten Gesamtüberleben (HR 0,57; 95%-Konfidenzintervall 0,42–0,79; Abb. 2b), Fernmetastasen-freies Überleben (HR 0,51; 95%-KI 0,40–0,65) und Rezidivfreiheit (HR 0,47; 95%-KI 0,39–0,57).
Nebenwirkungen wurden unter Dabrafenib/Trametinib bei 97% der Patienten im Verumarm beobachtet, bei 41% waren sie vom Grad 3 oder 4, und 26% der Patienten brachen die Behandlung ihretwegen ab. Im Placeboarm lagen die entsprechenden Werte bei 88%, 14% und 3%. Diese Kombination stellt damit nach Hauschilds Ansicht eine neue Option für Patienten mit komplett reseziertem, BRAF-mutiertem Melanom im Stadium III dar.