Malignes Melanom: Suche nach Kombinationspartnern für Checkpoint-Blockade

Die Entwicklung der Immuntherapie im Allgemeinen und die Blockade des PD-1/PD-L1-Systems im Besonderen hat die dermatologische Onkologie in den letzten Jahren enorm bereichert. Da aber nicht alle Patienten hiervon profitieren, werden verstärkt neue Substanzen getestet, die zusätzlich zur Immuntherapie bzw. nach deren Versagen wirken könnten.

Vielversprechende Kombinationspartner der PD-1-Blockade, die derzeit in einer Reihe von Studien untersucht werden, sind verschiedene IDO-1-Inhibitoren, der LAG-3-Antikörper Relatlimab sowie die intraläsionale T-VEC-Therapie, wie der Dermatologe Professor Axel Hauschild von der Universität Kiel in einem Überblick betonte. Epacadostat, ein Antagonist der Indolamin-2,3-Dioxygenase 1 (IDO-1), der das immunsuppressive Milieu des Tumor-Microenvironments moduliert, bewirkte in der Phase-I/II-Studie KEYNOTE-037 in Kombination mit Pembrolizumab (Keytruda®) beim fortgeschrittenen Melanom Gesamtansprechraten von bis zu 58% und ein medianes progressionsfreies Überleben von über zwölf Monaten. 

Relatlimab, ein Antikörper gegen LAG-3 (Lymphocyte-activation gene 3), habe in Kombination mit Nivolumab nach aktuellen ESMO-Daten bei erfolglos mit Nivolumab vorbehandelten Patienten in Abhängigkeit von der LAG-3-Expression immerhin noch Remissionsraten über 10% erzielt. 

Erste positive Resultate liegen zudem für die Triplett-Kombination aus BRAF- und MEK- Inhibition (Vemurafenib und Cobimetinib) mit PD-L1-Hemmung (Atezolizumab) bei BRAF-mutierten Melanomen vor, so Hauschild weiter. Nach ersten, jedoch noch unbestätigten Daten wurden damit Gesamtansprechraten von bis zu 83% erzielt. Zu diesem Triplett-Schema werde demnächst mit TRILOGY eine Phase-III-Studie mit 500 Patienten starten. 

Erfolg verspreche auch die Kombination aus Pembrolizumab mit der intraläsionalen Injektion mit genetisch modifizierten onkolytischen Herpesviren (T-VEC) bei inoperablem Melanom. Die demnächst beginnende Phase-III-Studie MASTERKEY-265 werde zeigen, „was der Wert einer intraläsionalen Therapie zusätzlich zum Rückgrat, dem PD-1-Antikörper, ist“, so Hauschild. Schließlich gebe es auch ermutigende neue Ansätze zur Kombinationstherapie aus PD1- und CTLA4-Hemmung: Eine Dosisreduktion von Ipilimumab bei gleichzeitiger Steigerung der Dosis von Pembrolizumab war nach ersten Resultaten bei guten Remissionsraten weniger toxisch und damit verträglicher. Allerdings fehlten hierzu noch Daten zum Langzeitüberleben.

Andreas Häckel

Satellitensymposium „PD1-Inhibition – Heute und morgen“ anlässlich des Jahreskongresses 2017 der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) am 22.09.2017 in Mainz, unterstützt von MSD SHARP & DOHME GmbH, Haar.