HR+/HER2-negatives Mammakarzinom: CDK4/6-Inhibition Standard

Für Patientinnen mit metastasiertem und Hormonrezeptor-positivem (HR+), HER2-negativem Mammakarzinom sind endokrine Therapien in der Erstlinie Standard. Für Erkrankungen, die dagegen resistent sind oder werden, wurden in den letzten Jahren Strategien entwickelt, um diese Resistenzen zu überwinden – nämlich durch die Hemmung der Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK4/6), die für die Regulation des Zellzyklus eine zentrale Rolle spielen. 

Derzeit sind zwei CDK4/6-Inhibitoren zugelassen, ein weiterer befindet sich in der Entwicklung; alle drei haben sich in Phase-III-Studien in Kombination mit endokriner Therapie beim fortgeschrittenen Mammakarzinom mit endokriner Resistenz als wirksam erwiesen. Der CDK4/6-Inhibitor Palbociclib (Ibrance®) wirkte unabhängig von der Empfindlichkeit des Tumors gegenüber der endokrinen Therapie: In der PALOMA-2-Studie erhielten gegenüber Aromatase-Inhibitoren sensitive Patientinnen Palbociclib zusätzlich zu Letrozol. Dadurch wurde das progressionsfreie Überleben gegenüber der Letrozol-Monotherapie von median 14,5 auf 24,8 Monate, also um etwa zehn Monate verlängert (Hazard Ratio 0,58; p < 0,001). In der PALOMA-3-Studie wurden Patientinnen mit endokriner Resistenz Fulvestrant und zusätzlich entweder Palbociclib oder Placebo behandelt; die Zugabe des CDK4/6-Inhibitors konnte laut Nicholas Turner, London, das progressionsfreie Überleben mehr als verdoppeln (von median 4,6 auf 11,2 Monate; HR 0,497; p < 0,00001).

Der Vorteil durch die Zugabe des CDK4/6-Inhibitors zur endokrinen Therapie bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom war in allen untersuchten Subgruppen zu erkennen: So war die Kombination Palbociclib/Fulvestrant bei prä- bzw. perimenopausalen Patientinnen ebenso wirksam wie bei postmenopausalen. Auch über 75-jährige Patientinnen und solche mit ausschließlich viszeraler Metastasierung hatten in beiden Studien einen Nutzen von der Kombination.

Die Therapie mit CDK4/6-Inhibitoren in der Erst- und Zweitlinie wird mittlerweile bereits in zahlreichen nationalen und internationalen Leitlinien (z. B. von ESMO, ASCO, NCCN) empfohlen. Derzeit wartet man gespannt auf die Ergebnisse zum Gesamtüberleben aus den Phase-III-Studien, so Turner, und außerdem werden CDK4/6-Inhibitoren auch schon in frühen Erkrankungsstadien des Mammakarzinoms untersucht.

Palbociclib ist der erste zugelassene CDK4/6-Inhibitor und damit derjenige mit der längsten klinischen Erfahrung. Deshalb lässt sich sagen, dass sich das Nebenwirkungsprofil in der täglichen Praxis nicht von dem in den klinischen Studien unterscheidet. Das häufigste Toxizität ist eine Neutropenie, die sich aber in der Praxis gut managen lässt.jfg

Satellitensymposium „Measuring change in HR+/HER2– mBC: the impact of CDK4/6 inhibitors“ im Rahmen des ESMO-Kongresses am 09.09.2017 in Madrid, unterstützt von Pfizer Onoclogy.