Fortgeschrittenes Urothelkarzinom: Längeres Überleben unter Immuntherapie

Der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab wurde auf Basis der Phase-III-Studie KEYNOTE-045 zur Zweitlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms und aufgrund der Ergebnisse der Phase-II-Studie KEYNOTE-052 zur Erstlinien-Behandlung von für Cisplatin ungeeigneten Patienten zugelassen. In einem Satellitensymposium beim DGU-Kongress 2017 wurden die wichtigsten Ergebnisse der beiden Studien gezeigt.

In der internationalen Phase-III-Studie KEYNOTE-045 wurde Pembrolizumab (Keytruda®) bei Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom, die während oder nach einer Platin-basierten Therapie progredient waren, gegen eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (Paclitaxel, Docetaxel oder Vinflunin) getestet [1]. Pembrolizumab wurde bis zum Tumorprogress nach RECIST, dem Auftreten nicht akzeptabler Nebenwirkungen oder maximal zwei Jahre lang gegeben. Bei Tumorprogress war eine Weiterbehandlung nach Entscheidung des Prüfarztes möglich. Die Studie wurde auf Empfehlung des Data and Safety Mon­itoring Committee früh beendet, da sich bereits in der zweiten Interimsanalyse die Überlegenheit von Pembrolizumab gegenüber den Chemotherapien bezüglich des Gesamtüberlebens (OS) abzeichnete.

Überlebensvorteil unter Pembrolizumab

Nach median 14,1 Monaten wurde ein signifikant verlängertes OS unter Pem­brolizumab im Vergleich zu einer Chemotherapie gesehen (Median 10,3 versus 7,4 Monate; Hazard Ratio 0,73; 95%-Konfidenzintervall 0,59–0,91; p = 0,002; Abb. 1; [1]). Die 12-Monats-Rate für das OS betrug 43,9% im Pembrolizumab-Arm versus 30,7% im Kontrollarm.

Die objektive Ansprechrate war si­gnifikant höher unter Pembrolizumab (21% vs. 11%; p = 0,001). Die mediane Dauer des Ansprechens war im Pembrolizumab-Arm noch nicht erreicht (vs. 4,3 Monate unter Chemotherapie). Zur Zeit der Auswertung zeigten 72% der ansprechenden Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 35% unter Chemotherapie eine fortgesetzte Remission.

Die Erstlinien-Zulassung erfolgte auf Basis der Ergebnisse der Phase-II-Studie KEYNOTE-052, in der 370 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, die nicht für eine Cisplatin-Behandlung infrage kamen, unverblindet mit Pembrolizumab behandelt wurden. Laut der ersten Auswertung der Studie sprachen 29% der Patienten auf den 

PD-1-Inhibitor an, 7% komplett [2]. Die mediane Dauer des Ansprechens ist noch nicht erreicht.

Nebenwirkungen mit aufmerksamem Management gut handhabbar

Wenn auch die Immuncheckpoint-Therapie im Allgemeinen weniger toxisch ist als die klassische Chemotherapie, so gibt es doch klassenspezifische Effekte zu beachten. Immunvermittelte Nebenwirkungen können in allen Organsystemen auftreten. Durch effektives Überwachen, Erkennen und Handeln kann ihr Ausmaß aber minimiert werden. Trotz einer Häufung immunvermittelter Nebenwirkungen in bestimmten Zeitabschnitten können diese im Prinzip jederzeit auftreten, weswegen spezifische Kontrollen auch über den Zeitpunkt des Absetzens hinaus fortgeführt werden sollten. Da die frühe Entdeckung und Behandlung der immunvermittelten Nebenwirkungen wichtig für den Therapieerfolg sind, müssen Patienten über bedeutsame Symptome informiert werden. Die Dosis der Checkpoint-Inhibitoren sollte nach immunvermittelten Nebenwirkungen nicht reduziert werden, je nach Schweregrad kann die Therapie aber pausiert oder abgesetzt werden. Als Standardtherapie immunvermittelter Nebenwirkungen wird je nach Schweregrad und Art der Nebenwirkung Methylprednisolon i. v. oder Prednison p. o. eingesetzt.

Ine Schmale