Everolimus bei TSC-assoziierter Epilepsie zugelassen

Für Patienten mit einer Tuberösen Sklerose (TSC) hat Everolimus eine Zulassungserweiterung zur Begleittherapie von refraktären Krampfanfällen erhalten. Mit dem mTOR-Inhibitor können partielle epileptische Anfälle signifikant verringert werden.

In der zulassungsrelevanten randomisierten Phase-III-Studie EXIST-3 [1] mit 366 TSC-Patienten wurde die Zugabe von Everolimus (Votubia®) zu ein bis drei Antiepileptika gegen Placebo geprüft, erläuterte Dr. Tilman Polster, Bielefeld. Im Ergebnis war beim primären Endpunkt, der Reduzierung der Anfallshäufigkeit, Everolimus dem Placebo signifikant überlegen.
Die Abnahme in der medianen Anfallsfrequenz gegenüber dem Studienbeginn lag unter einer Talkonzentration von Everolimus im Vollblut von 3–7 ng/ml bei 29,3%, bei einer Konzentration von
9–15 ng/ml bei 39,6% und unter Placebo bei 14,9%. Die Ansprechraten, definiert als der Anteil der Patienten, die eine Verringerung der fokalen Anfallsfrequenz um ≥ 50 % während der Erhaltungsperiode der Studie erreichten, betrugen in den drei Subgruppen 28,2%, 40% und 15,1% (Placebo).
Everolimus blockiert die Serin/Threonin-Kinase mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) und verhindert so die TSC-bedingten pathophysiologischen Veränderungen, sagte Dr. Adelheid Wiemer-Kruel, Kork. Bei den meisten TSC-Patienten sind Genmutationen nachweisbar, durch die eine Dysregulation des mTOR-Signalwegs auftritt. mTOR ist ein Regulator des Tumorzellwachstums sowie der Angiogenese.
Die TSC-typischen Mutationen sind in den Tumorsuppressorgenen TSC1 und TSC2 nachweisbar, die in zirka 30% der Fälle autosomal-dominant vererbt werden. Zu etwa 70% treten diese Mutationen spontan während der Embryonalentwicklung auf. Die Proteine TSC1 und TSC2 bilden einen Proteinkomplex, der normalerweise mTOR kontrolliert. Durch die Mutationen verliert dieser Proteinkomplex seine Fähigkeit, regulierend auf den mTOR-Signalweg einzuwirken, wodurch es zu einem unkontrollierten Zellwachstum kommt.
Mit der neuen Zulassungserweiterung, die für Patienten ab dem zweiten Lebensjahr gilt, können jetzt drei mit TSC in Verbindung stehende Erkrankungen mit Everolimus behandelt werden. Bereits zugelassen sind die Indikationen TSC-assoziiertes Subependymales Riesenzell­astrozytom (SEGA) sowie TSC-assoziierte renale Angiomyolipome (AML).

Ralph Hausmann

Literatur
1. French J et al. Lancet 2016; 388: 2153-63.

Pressekonferenz „TSC-assoziierte Epilepsie – Zulassungserweiterung von Everolimus ermöglicht holistischen Therapieansatz“ am 24.02.2017 in Frankfurt, veranstaltet von Novartis Pharma.