Die Therapie mit Obinutuzumab und Bendamustin führt gegenüber der alleinigen Chemotherapie bei Patienten mit Rituximab-refraktärem follikulärem Lymphom (FL) zu einem signifikanten Überlebensvorteil. Andere neue Daten belegen zudem beim unbehandelten FL unter dem CD-20-Antikörper im Vergleich zur Standardbehandlung ein verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS). Bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) ermöglicht die Behandlung mit Obinutuzumab außerdem ein wirksames Chemotherapie-freies Regime.
So erhielten in der offenen, randomisierten Phase-III-Studie GADOLIN [1] Patienten mit gegen Rituximab refraktärem FL entweder Obinutuzumab (Gazyvaro®) plus Bendamustin und anschließend eine Erhaltungstherapie mit dem CD20-Antikörper oder eine Bendamustin-Monotherapie. Der Auswertung zufolge betrug nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31,8 Monaten das mediane PFS 25,3 Monate im Kombinations- (G-B) und 14,0 Monate im Monotherapie-Arm (B). Das entspricht einer relativen Risikoreduktion für eine Krankheitsprogression um 48% gegenüber der alleinigen Chemotherapie mit Bendamustin, erläuterte Martin Dreyling, München. Das mediane Gesamtüberleben (OS) wurde im G-B-Kombinationsarm noch nicht erreicht, im B-Arm lag es bei 53,9 Monaten.
Des Weiteren führte in der Phase-III-Studie GALLIUM [2] die Obinutuzumab-basierte Induktions- und Erhaltungstherapie bei therapienaiven Patienten mit FL nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 34,5 Monaten zu einer Verringerung des Risikos für eine Krankheitsprogression oder Tod um 34%. Die beobachtete Risikoreduktion spiegelte sich in einem um die Hälfte verlängerten medianen PFS unter der Behandlung mit Obinutuzumab plus Chemotherapie gegenüber Rituximab und Chemotherapie wider. Auf Basis der GALLIUM-Studie wurde ein Zulassungsantrag für die Erstlinientherapie mit Obinutuzumab gestellt.
Kann die Chemotherapie beim CLL ersetzt werden?
Ob Obinutuzumab-Kombinationen bei der Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) in Zukunft Chemotherapie-haltige Regimes ersetzen können, prüft derzeit die Deutsche CLL-Studiengruppe (DCLLSG), sagte Julia von Tresckow, Köln. So ergab die Sicherheitsphase der Studie CLL14 [3] bei therapienaiven Patienten mit Komorbiditäten unter der Kombination des CD20-Antikörpers mit dem BCL-2-Inhibitor Venetoclax nach 15 Monaten ein geschätztes PFS von 100%. Bei sieben von zwölf Studienteilnehmern wurde ein komplettes klinisches Ansprechen erreicht; bei zehn von elf Patienten war keine minimale Resterkrankung (MRD) mehr nachweisbar.
Auch die einarmigen, offenen und prospektiven Phase-II-Studien CLL2-BIG und CLL2-BAG haben zum Ziel, CLL-Patienten mit neuen Wirkstoffen eine effektivere und weniger toxische Behandlung im Vergleich zur Chemotherapie zu ermöglichen. Zu den Besonderheiten der Studien gehört, dass therapienaive und vorbehandelte Patienten und auch solche mit relevanten Komorbiditäten sowie Mutationen eingeschlossen wurden. Bei hoher Tumorlast erhielten die Patienten zunächst ein initiales Debulking mit Bendamustin und anschließend eine Induktions- sowie Erhaltungstherapie mit Obinutuzumab plus Ibrutinib (BIG) bzw. Venetoclax (BAG). Beide Studien wurden nach dem „Triple-T-Sequenz“-Konzept (Tailored and Targeted treatment aiming at Total eradication of MRD) maßgeschneidert, nach dem eine gezielte Therapie theoretisch die MRD vollständig beseitigen soll.
Wie die Interimsdaten aus der Sicherheitsanalyse der CLL2-BAG-Studie ergaben, wurde bei 66 Patienten, von denen 71% initial wegen einer hohen Tumorlast mit Bendamustin behandelt worden waren, bisher kein Tumorlyse-Syndrom beobachtet [4].
Auch die Analyse des primären Endpunkts der Studie CLL2-BIG [5] deutet darauf hin, dass das „Triple-T-Sequenz“-Konzept einen therapeutischen Nutzen hat: Am Ende der Induktionstherapie mit Obinutuzumab und Ibrutinib lag die gesamte Ansprechrate bei 100%. 47% der Patienten (n = 27) erreichten am Ende der Induktionstherapie eine MRD-Negativität im peripheren Blut. Darunter befanden sich auch Teilnehmer mit prognostisch ungünstigem Mutationsstatus.
Ralph Hausmann
Literatur
1. Cheson BD et al. ASH 2016, Abstract #615.
2. Marcus RE et al. ASH 2016, Abstract #6.
3. Fischer K et al. ASH 2016, Abstract #2054.
4. Cramer P et al. ASH 2016, Abstract #2044.
5. Von Tresckow J et al. ASH 2016, Abstract #640.
Pressegespräch „Aktuell vom ASH 2016: Kongress-Update zur Lymphom-Therapie“ am 11.01.2017 in Frankfurt/Main, veranstaltet von Roche Pharma AG, Grenzach-Wyhlen.
