Multiples Myelom

Tabelle 1 zeigt, dass Carfilzomib in beiden Gruppen einen Vorteil beim progressionsfreien Überleben gegenüber Bortezomib bringt, wenngleich die Hochrisiko-Gruppe erwartungsgemäß schlechter abschneidet. Ähnliches trifft auf die Ansprechraten und auf die Tiefe des Ansprechens zu (Tab. 1). Bezüglich der Häufigkeit von Grad-3/4-Toxizitäten unterscheiden sich beide Regimes nicht nennenswert (Tab. 1). Carfilzomib-Dexamethason, so Dimopoulos, hat also insbesondere bei Patienten mit rezidiviertem zytogenetischem Hochrisiko-Myelom ein vorteilhaftes Nutzen-Risiko-Profil; wirksamer als Bortezomib-Dexamethason ist es unabhängig vom zytogenetischen Risiko.
In einer weiteren Subgruppenanalyse konnte Philippe Moreau zeigen, dass der Nutzen von Carfilzomib gegenüber Bortezomib in der ENDEAVOR-Studie unabhängig von der Zahl der Vortherapien war [12] – auch wenn Patienten, die diese Therapie in der Zweitlinie erhalten hatten, am meisten profitierten: Bei ihnen verlängert Carfilzomib das mediane progressionsfreie Überleben um ein ganzes Jahr von 10,1 auf 22,2 Monate (HR 0,447), während es bei Patienten mit zwei oder mehr vorhergehenden Therapielinien nur 14,9 versus 8,4 Monate waren (HR 0,604).

Auch KRd mit breiter Wirksamkeit

Die Zulassung von Carfilzomib basiert auf der Phase-III-Studie ASPIRE, in der es als Verstärkung des Rd-Regimes in der rezidivierten Situation getestet wurde. Wie die initiale Auswertung zeigte, war das Triplet (KRd) der Zweierkombination aus Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason hinsichtlich des PFS überlegen [13]. In Orlando zeigte Hervé Avet-Loiseau, Toulouse, die Ergebnisse einer Analyse, die sich speziell mit den durch zytogenetische Anomalien definierten Subgruppen befasste [14]: Auch hier war zu erkennen, dass die Triple-Therapie sowohl bei Hoch- als auch bei Standardrisiko-Patienten progressionsfreies Überleben und Ansprechen sowie die Tiefe der Remissionen gegenüber Rd verbesserte; das progressionsfreie Überleben wurde bei Standardrisiko von median 19,5 auf 29,6 (HR 0,639) und bei Hochrisiko-Konstellation von 13,9 auf 23,1 Monate (HR 0,657) verlängert. Das Verträglichkeitsprofil war sehr gut mit Raten an Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher, die sich durchweg im niedrigen einstelligen Prozentbereich bewegten.
Zugelassen ist Carfilzomib demnach bisher zusammen mit Lenalidomid und Dexamethason beim rezidivierten Myelom für die Gabe in vierwöchigen Zyklen jeweils an den beiden ersten Tagen einer Woche, wobei in der vierten Woche pausiert wird. Bei den ersten beiden Gaben wird es mit 20 mg/m2 (maximal 44 mg), anschließende mit 27 mg/m2 (maximal 60 mg) dosiert; die Applikation erfolgt in einer zehnminütigen Infusion. Ob sich die Gabe vereinfachen lässt, wurde in der US-amerikanischen Phase-I/II-Studie CHAMPION-1 geprüft, in der Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom erstmals eine einmal wöchentliche Dosierung mit 70 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15 jedes Zyklus
(20 mg/m2 bei der ersten Gabe, jeweils in Kombination mit Dexamethason) erhielten [15]. Verträglichkeit und Wirksamkeit waren bei insgesamt 104 Patienten so zufriedenstellend, dass dieses Protokoll nun in der auf Überlegenheit angelegten Phase-III-Studie ARROW mit dem herkömmlichen Regime verglichen werden soll [16].

Immunmodulatorische Substanzen (IMiDs)

Der Immunmodulator Pomalidomid hatte in den zwei zulassungsrelevanten Phase-III-Studie MM-002 und MM-003 in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason Wirksamkeit und gute Verträglichkeit auch bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung gezeigt. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz waren in dieser Studie ausgeschlossen gewesen; da diese Komplikationen bei Myelom-Patienten sehr häufig sind und die Prognose negativ beeinflussen, wurden in einer europaweiten Phase-II-Studie speziell Patienten mit mäßiger Störung (n = 80), mit schwerer Insuffizienz ohne Dialysepflichtigkeit (n = 33) sowie dialyseabhängige Patienten (n = 14) eingeschlossen [17]. Die Patienten mussten mindestens eine vorhergehende Therapie (einschließlich Lenalidomid) erhalten haben und wurden mit Pomalidomid
(4 mg/d für drei von vier Wochen eines Zyklus) und Dexamethason (40 mg wöchentlich) behandelt.
Die Studie rekrutiert noch, aber schon die ersten Ergebnisse zeigen laut Karthik Ramasamy, Oxford, dass man die Kombination unabhängig vom Ausmaß der Nierenschädigung dosisadaptiert verabreichen kann. Die Nebenwirkungen unterscheiden sich nicht von den bislang für Pomalidomid beobachteten: Im Vordergrund stehen Myelosuppression und Infektionen, aber die Häufigkeit von Neutropenien und Thrombozytopenien war ähnlich wie bei nierengesunden Patienten. Beim Auftreten von peripheren Zytopenien kann eine Dosismodifikation erwogen werden, bei Infektionszeichen kann eine Unterbrechung der Therapie angezeigt sein.

Rd kontinuierlich: Zytogenetik spielt eventuell eine Rolle

In der zulassungsrelevanten FIRST-Studie (MM-020) erhielten nicht für eine Transplantation geeignete Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom eine von drei verschiedenen Therapien: Lenalidomid mit niedrig dosiertem Dexamethason entweder kontinuierlich bis zum Progress oder für 18 Zyklen (72 Wochen) oder aber die Dreierkombination aus Melphalan, Prednison und Thalidomid (MPT). In der Primäranalyse der Studie [18] zeigte sich das kontinuierlich gegebene Rd-Regime dem MPT überlegen, sowohl bezüglich progressionsfreiem als auch Gesamtüberleben. Für 762 der insgesamt 1.623 Patienten lagen validierte zytogenetische Untersuchungen vor; 142 Patienten hatten demzufolge ein Hoch- und 620 ein Standardrisiko, und die entsprechende Subgruppenanalyse präsentierte in Orlando Hervé Avet-Loiseau, Toulouse [19].
Die Ansprechraten waren auch hier mit kontinuierlichem Rd höher und die Remissionen im Mittel tiefer, unabhängig vom zytogenetischen Risikostatus. Progressionsfreies und Gesamtüberleben fielen insgesamt auch für kontinuierliches Rd besser aus als für MPT – das galt aber nur für die Patienten ohne Hochrisiko-Zytogenetik. In der Hochrisiko-Kohorte war das Gesamtüberleben für alle Regimes vergleichbar, beim progressionsfreien Überleben schnitt die auf 18 Zyklen limitierte Rd-Behandlung am besten ab. Das kann laut Avet-Loiseau dadurch bedingt sein, dass die Hochrisiko-Patienten im kontinuierlichen Rd-Arm kürzer behandelt wurden als  im MPT-Arm. Die Ergebnisse seien auf jeden Fall eine Empfehlung, kontinuierliches Rd bei Patienten ohne Hochrisiko-Zytogenetik zu geben. Für Hochrisiko-Patienten ließen sich vermutlich bessere Überlebensresultate erzielen, wenn Rd als „Backbone“ für Triplet-Kombinationen mit einer der neueren Substanzen benutzt wird: In mindestens zwei Phase-III-Studien ist durch die Zugabe von Carfilzomib [13] bzw. des SLAMF7-Antikörpers Elotuzumab [20] eine solche Verbesserung auch für Patienten mit zytogenetischen Hochrisiko-Anomalien wahrscheinlich.

Histondeacetylase-Inhibitoren

Der Histondeacetylase-Inhibitor Panobinostat ist seit Kurzem als erste Substanz dieser Klasse in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason zur Therapie von Myelom-Patienten zugelassen, die mindestens zwei vorausgegangene Therapien, darunter Bortezomib und einen Immunmodulator, erhalten haben. In der Zulassungsstudie PANORAMA-1 [21] hatte die Kombination gegenüber Bortezomib-Dexamethason alleine die Komplettremissionsrate von 15% auf 27% beinahe verdoppelt. Weil bei transplantationsfähigen Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom die Tiefe der durch die Induktionstherapie verursachten Remission für die Prognose ausschlaggebend ist, versucht man, für diese Therapie möglichst effektive Protokolle zu entwickeln. In der initialen Phase einer Phase-I/II-Studie mit solchen Patienten hatte sich die Zugabe von Panobinostat zur Dreierkombination aus Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason (RVD) als sicher applizierbar erwiesen. In Orlando berichtete Jatin Shah, Houston, über den Phase-II-Teil der Studie [22]:
Die Ergebnisse von bisher 42 Patienten bestätigen, dass man 10 mg/d Panobinostat in dieser Viererkombination sicher geben kann mit minimaler gastrointestinaler Toxizität, v. a. Durchfällen, und nur zwei Fällen einer Grad-3/4-Neuropathie; Bortezomib war in diesem Protokoll subkutan gegeben worden. Von 39 auswertbaren Patienten, die vier Zyklen der Behandlung erhalten konnten, erreichten 36 (93%) ein Ansprechen, darunter 44% komplette, 26% sehr gute partielle und 23% partielle Remissionen. Bei den zwölf auswertbaren Patienten mit Hochrisiko-Erkrankung lag die Gesamtansprechrate bei 100% mit sechs kompletten Remissionen. Die Autoren sind der Meinung, dass diese Ergebnisse eine randomisierte Studie zum definitiven Test der Wirksamkeit von Panobinostat als Ergänzung des RVD-Regimes in der Induktionstherapie bei transplantablen Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom rechtfertigen.

Monoklonale Antikörper …

… gegen das CD38-Antigen und …

Auch beim multiplen Myelom beginnt nun die Ära der Therapie mit monoklonalen Antikörpern, die bei Lymphomen bereits vor 20 Jahren eingeführt wurden. Eines der am stärksten exprimierten Antigene auf den Plasmazellen ist CD38, gegen das sich mehrere Antikörper in der klinischen Prüfung befinden. Am weitesten fortgeschritten ist Daratumumab, ein voll humaner IgG1κ-Antikörper gegen CD38, der in zwei Phase-II-Studien (GEN501 und SIRIUS) in Monotherapie bei stark vorbehandelten Patienten, die im Grunde keine anderen Therapieoptionen mehr hatten (ein Großteil von ihnen war gegen die letzte Therapie refraktär gewesen), sich als bemerkenswert aktiv und gut verträglich erwiesen hatte [23, 24]. Saad Usmani, Charlotte, stellte in Orlando eine kombinierte Analyse der Ergebnisse von insgesamt 148 Patienten aus diesen beiden Studien vor, die mit der 16 mg/kg-Dosierung von Daratumumab behandelt worden waren [25]:
Nach median 14,8 Monaten Follow-up war eine Ansprechrate von 31% zu sehen, und 83% der Patienten erzielten mindestens eine Krankheitsstabilisie­-rung – für eine Kohorte mit so stark fortgeschrittener und vortherapierter Erkrankung ein bemerkenswertes Ergebnis. Nach einem Jahr waren noch 69% der Patienten am Leben, die mediane Überlebenszeit derer, die angesprochen hatten, lag bei 19,9 Monaten. Das Ansprechen war unabhängig von Alter, ISS-Stadium, Zahl der vorangegangenen Therapien und der Tatsache, ob die Patienten refraktär gewesen waren oder nicht.
Auch in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason hat Daratumumab vielversprechende Aktivität gezeigt, wie bereits beim letzten ASH-Kongress berichtet wurde [26]. Torben Plesner, Vejle, Dänemark, präsentierte in Orlando ein Update der Phase-II-Daten zum 12-Monats-Zeitpunkt: Von den 32 vorbehandelten Patienten mit median zwei Vortherapien erzielten acht (25%) eine stringente Komplettremission, drei weitere (9%) eine normale Komplett- und neun (28%) eine sehr gute partielle Remission. Die mediane Dauer des Ansprechens ist noch nicht erreicht, so Plesner. An Nebenwirkungen sind vor allem die bei einer Antikörper-Therapie zu erwartenden Infusionsreaktionen erwähnenswert, die bei etwas mehr als der Hälfte der Patienten auftraten, im Allgemeinen leicht waren, lediglich bei der ersten Infusion beobachtet wurden und mittels Prämedikation oder Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit gut kontrolliert werden konnten.
Noch stärker vorbehandelt waren die Patienten in einer Phase-Ib-Studie (median 3,5 Vortherapien, darunter mindestens zwei Zyklen mit Lenalidomid und Bortezomib, refraktär gegen die letzte Therapielinie), in der Daratumumab mit Pomalidomid und Dexamethason kombiniert wurde [27]. Bei geringer zusätzlicher Toxizität (abgesehen von Infusionsreaktionen) lag die Gesamtansprechrate der 77 Patienten bei 58,5% (drei stringente, eine normale Komplettremission, zwölf sehr gute partielle und 15 partielle Remissionen sowie zwei minimale Remissionen und 18 Krankheitsstabilisierungen). Die Remissionen traten unter der Therapie sehr schnell auf, und viele verstärkten sich im Lauf der Zeit. Die doppelt refraktären Patienten (gegen Lenalidomid und Bortezomib) sprachen mit 57,5% genauso gut an wie die Gesamtpopulation.

… gegen SLAMF7 mit dualem Wirkmechanismus

Der zweite monoklonale Antikörper, der sich in einem weit fortgeschrittenen Entwicklungsstadium beim multiplen Myelom befindet, ist Elotuzumab. Er richtet sich gegen das „Signaling Lympho­cytic Activation Molecule F7“ (SLAMF7) und hat einen dualen Wirkmechanismus: SLAMF7 findet sich sowohl auf Myelomzellen, die der Antikörper deshalb für das Immunsystem markiert, als auch auf natürlichen Killerzellen, die durch die Bindung des Immunglobulins aktiviert werden und eine Antikörper-abhängige Zell-vermittelte Zytotoxizität entwickeln. In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie ELOQUENT-2 war Elotuzumab mit Lenalidomid und Dexamethason kombiniert und bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Myelom randomisiert mit der Zweierkombination Rd verglichen worden. In der 2-Jahres-Auswertung hatte Elotuzumab das Ansprechen und das progressionsfreie Überleben signifikant verbessert [20], In Orlando konnte Meletios Dimopoulos, Athen, die 3-Jahres-Daten vorstellen [28]:
Von den insgesamt 646 Patienten wiesen 32% eine Deletion 17p und weitere 10% eine Translokation t(4;14) auf. Sie hatten im Median zwei Vortherapien erhalten, und 35% von ihnen waren gegen die letzte Behandlung refraktär gewesen. Die Auswertung zeigte, dass der Vorteil beim progressionsfreien Überleben, der sich bei der ersten Analyse in einer Hazard Ratio von 0,70 (p = 0,0004) geäußert hatte, im Wesentlichen noch nach drei Jahren bestand (HR 0,73; p = 0,0014). Beim Gesamtüberleben zeigte sich ein deutlicher Trend zu einer Verbesserung durch Elotuzumab (HR 0,77), der p-Wert hatte aber mit 0,0257 die vorbestimmte Signifikanzschwelle noch nicht überschritten, so Dimopoulos.
Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher, die bei mehr als 15% der Patienten auftraten, waren Lymphopenie (78% im Elotuzumab-, 49% im Kontrollarm), Neutropenie (35% vs. 44%), Anämie (20% vs. 21%) und Thrombozytopenie (21% vs. 20%). Infusionsreaktionen auf den Antikörper waren mit 11% (meist Grad 1–2) selten. Eine lange anhaltende Wirksamkeit bei überwiegend hämatologischen Toxizitäten resultiert für diesen Antikörper also in einem ausgezeichneten Nutzen-Risiko-Profil.
In einer internationalen randomisierten Phase-II-Studie wurde Elotuzumab außerdem mit Bortezomib und Dexamethason kombiniert (EBd) und mit der alleinigen Bortezomib-Dexamethason-Kombination verglichen – ebenfalls bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Myelom [29]. Auch hier resultierte die Zugabe des Antikörpers in einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens bei ausgesprochen milder, überwiegend hämatologischer Toxizität.

Literatur
1. Durie B et al. ASH 2015, Abstract #25.
2. Sonneveld P et al. Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/ GMMG-HD4 trial. J Clin Oncol 2012; 30: 2946-55.
3. Sonneveld P et al. ASH 2015, Abstract #27.
4. Attal M et al. ASH 2015, Abstract #391.
5. Moreau P et al. ASH 2015, Abstract #395.
6. Avet-Loiseau H et al. ASH 2015, Abstract #191.
7. Moreau P et al. ASH 2015, Abstract #393.
8. Moreau P et al. ASH 2015, Abstract #727.
9. Dimopoulos MA et al. ASH 2015, Abstract #26.
10. Dimopoulos MA et al. J Clin Oncol 2015; 33 (15S): 452s (ASCO 2015, Abstract #8509).
11. Chng WJ et al. ASH 2015, Abstract #30.
12. Moreau P et al. ASH 2015, Abstract #729.
13. Stewart et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2015; 372: 142-52.
14. Avet-Loiseau H et al. ASH 2015, Abstract #731.
15. Berenson J et al. ASH 2015, Abstract #373.
16. ClinicalTrials.gov NCT02412878.
17. Ramasamy K et al. ASH 2015, Abstract #374.
18. Benboubker L et al. Lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible patients with myeloma. N Engl J Med 2014; 371: 906-17.
19. Avet-Loiseau H et al. ASH 2015, Abstract #730.
20. Lonial S et al. Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 2015.
21. San Miguel JF et al. Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma: A multicentre, randomised, double-blind phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 1195-206.
22. Shah JJ et al. ASH 2015, Abstract #187.
23. Lokhorst HM et al. J Clin Oncol 2014; 32 (15S): (ASCO 2014, Abstract #8513).
24. Lonial S et al. J Clin Oncol 2015; 33 (15S): (ASCO 2014, Abstract #LBA8512).
25. Usmani S et al. ASH 2015, Abstract #29.
26. Plesner T et al. ASH 2014; Abstract #84.
27. Chari A et al. ASH 2015, Abstract #508.
28. Dimopoulos MA et al. ASH 2015, Abstract #28.
29. Palumbo A et al. ASH 2015, Abstract #510.