Neues zu gynäkologischen Tumoren

Bezüglich der gynäkologischen Tumorentitäten konzentrieren sich die Forschungsaktivitäten weitgehend auf das Ovarialkarzinom, zu dem es konsequenterweise auch beim ASCO-Kongress in Chicago die meisten Abstracts gab. Die neuen immunonkologischen Therapien werden mittlerweile auch auf diesem Gebiet getestet – dazu gab es interessante Phase-I-Daten zum Zervixkarzinom.

Ovarialkarzinom

Intraperitoneale Chemotherapie bremst Progression

Patientinnen mit fortgeschrittenem epithelialem Ovarialkarzinom erhalten im Regelfall eine neoadjuvante Chemotherapie, gefolgt von einer möglichst radikalen Operation und einer adjuvanten intravenösen Chemotherapie. In einer randomisierten Phase-II-Studie, die
Helen Mackay, Toronto, vorstellte, wurde der Stellenwert einer zusätzlichen intraperitonealen Chemotherapie in der adjuvanten Phase geprüft [1]. Von insgesamt 200 Patientinnen, die überwiegend Tumoren des Stadiums IIIC aufgewiesen hatten, wurden 153 randomisiert, nach einer platinhaltigen neoadjuvanten Chemotherapie und einer zytoreduktiven Operation entweder nur intravenös behandelt zu werden oder zusätzlich eine intraperitoneale Instillation zu erhalten.
Nach neunmonatiger Nachbeobachtung zeigten 42,4% der Patientinnen in der Kontrollgruppe, aber nur 23,3% im intraperitonealen Arm eine Krankheitsprogression. Beim progressionsfreien Überleben waren beiden Arme allerdings mit median 11,3 (nur i. v.) versus 12,5 Monaten (zusätzliche i. p.-Therapie) nicht signifikant unterschiedlich. Interessanterweise war die intraperitoneale Instillationstherapie aber beim Gesamtüberleben mit median 59,3 versus 38,1 Monaten numerisch überlegen – ein Unterschied, der jedoch statistisch nicht signifikant ausfiel und für dessen Nachweis die Studie mit lediglich 200 Patientinnen auch nicht gepowert war.
Auch hinsichtlich der Toxizität war die zusätzliche intraperitoneale Therapie nicht nachteilig: Nur 16% der Frauen hatten hier mit schweren Nebenwirkungen zu tun, im Kontrollarm waren es 23%, aber auch diese Differenz war nicht signifikant. Nach der Erholung von der Operation erfuhren alle Frauen eine erhebliche Verbesserung der Lebensqualität; ein Unterschied zwischen den beiden Gruppen war nicht auszumachen.
Die Daten sprechen für einen deutlichen Nutzen der intraperitonealen Therapie, aber weitere Studien sind erforderlich, um die Ergebnisse zu bestätigen. Außerdem, so Frau Mackay, wird versucht, durch Analyse von Gewebeproben der hier behandelten Patientinnen herauszufinden, ob es bestimmte molekulare Subgruppen gibt, die besonders von der intraperitonealen Behandlung profitieren.

Intraperitoneales Carboplatin

Auch bei Vorliegen von Tumorresiduen nach einer Operation ist eine intraperitoneale Chemotherapie zu empfehlen: Intraperitoneales Cisplatin ebenso wie eine Kombination aus dosisdichtem Paclitaxel und Carboplatin, beides intravenös gegeben, sind mit einem verlängerten Überleben bei diesen Patientinnen in Verbindung gebracht worden. Die Vermutung, dass Carboplatin bei intraperitonelaer Gabe weniger toxisch sein könnte als Cisplatin, wurde in einer japanischen Phase-II-Studie untersucht, die Kosei Hasegawa, Saitama, vorstellte [2].
Es wurde mit einer AUC von 6 an
Tag 1 zusammen mit dosisdichtem intravenösem Paclitaxel (80 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15) bei 71 Patientinnen mit epithelialem Ovarial- oder primärem Peritonealkarzinom gegeben, die nach einer zytoreduktiven Operation noch einen residualen Tumor aufwiesen.
Die Wirksamkeit dieses Regimes war bemerkenswert, so Hasegawa: Die objektive Ansprechrate lag bei 83% (n = 59) mit neun kompletten und 50 partiellen Remissionen; es gab keine Krankheitsprogressionen unter der Therapie. Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit lag bei 18,3, die mediane Gesamtüberlebenszeit bei 55,5 Monaten; weil erst etwa 40% der Patientinnen verstorben sind, sind diese Daten aber als vorläufig zu betrachten.
Nebenwirkungen vom Grad 3–4 waren überwiegend hämatologischer Art: 84% Neutropenie, 57% Anämie und 22% Thrombozytopenie. Bei neun Patienten (11,8%) waren Grad-3/4-Komplikationen mit dem Port-System zu beobachten.

Hormontherapie verlängert Überleben bei Low-grade-Ovarialkarzinom

Lediglich rund 10% der serösen Karzinome des Ovars oder des Peritoneums sind Low-grade-Tumoren. Sie können de novo entstehen oder sich aus einem serösen Borderline-Tumor entwickeln. Sie treten im Mittel bei jüngeren Patientinnen auf als die hochgradigen Tumoren, zeigen Aberrationen im MAP-Kinase-Signalweg und exprimieren sehr häufig Östrogen- und Progesteronrezeptoren. Es gibt bisher keine prospektiven Untersuchungen zur Erstlinientherapie dieser Tumoren. Am M. D. Anderson Cancer Center in Houston gibt es ein großes Register für solche Patientinnen, aus dem es Hinweise dafür gibt, dass Low-grade-Tumoren sowohl in der Erstlinie als auch in Salvagetherapien häufiger chemoresistent sind.
Eine andere Strategie, die hier häufig angewandt wird und durch die Expression von Hormonrezeptoren begründet ist, ist eine Hormonerhaltungstherapie nach primärer zytoreduktiver Operation. Auch dazu gibt es nur retrospektive Daten aus dem Register, die aber bemerkenswert sind, so David Gershenson, Houston [3]: Er identifizierte darin 204 Patientinnen, die zwischen 1981 und 2013 diagnostiziert und operiert worden waren und von denen 134 nach der Chemotherapie nur beobachtet, und die übrigen 70 mit einer Hormonerhaltungstherapie behandelt worden waren.
Durch letztere konnte die mediane progressionsfreie Überlebenszeit von 27,3 auf 64,9 Monate mehr als verdoppelt werden (p < 0,001). Rezidivfrei waren in der Erhaltungstherapie-Gruppe 40%, in der Kontrollgruppe nur 12% der Patientinnen. Der Unterschied beim Gesamtüberleben war mit median 115,7 vs. 98,8 Monaten nicht signifikant (p = 0,36); beeinträchtigt wird eine Aussage zum Überleben aber auch dadurch, dass sich in dem langen Untersuchungszeitraum sowohl die Behandlungs- als auch die Nachbeobachtungstrategien erheblich geändert haben. Allerdings erwies sich in der Subgruppe der 148 Patientinnen, die nach der primären Chemotherapie krankheitsfrei waren, der Unterschied beim progressionsfreien Überleben als sehr deutlich und hochsi­gnifikant (median 81,1 vs. 29,9 Monate; p < 0,001), und auch das Gesamtüberleben war hier durch die Hormontherapie si­gnifikant verlängert worden (median 191,3 vs. 106,8 Monate; p = 0,04). In einer multivariaten Analyse war die Hormonerhaltungstherapie unabhängig mit einem reduzierten Rezidivrisiko assoziiert (Hazard Ratio 0,23).
Diese Ergebnisse könnten die Praxis in der Behandlung von Low-grade-Ovarialkarzinomen verändern, so Gershenson, aber eine prospektive Studie dazu sei dringend wünschenswert.

Lebensqualität sagt Überleben beim platinresistenten Ovarialkarzinom vorher

Die meisten im fortgeschrittenen Stadium diagnostizierten Ovarialkarzinome werden irgendwann resistent oder refraktär gegen platinbasierte Chemotherapien. Im rezidivierten Stadium beträgt die mediane progressionsfreie Überlebenszeit etwa drei, die mediane Gesamtüberlebenszeit weniger als zwölf Monate. Eine Chemotherapie wird im platinresistenten oder -refraktären Rezidiv häufig vor allem zur Verbesserung der Lebensqualität gegeben, eine Verlängerung des Überlebens dadurch ist nicht nachgewiesen, könnte aber für Subgruppen von Patientinnen durchaus möglich sein. Um solche Subgruppen zu identifizieren, wurde von den 570 in die CGIG Symptom Benefit Study eingeschlossenen Patientinnen mit einem platinresistenten oder -refraktären rezidivierten Ovarialkarzinom die Lebensqualität zu Beginn mit dem EORTC QLQ-C30-Fragebogen und den QLQ-OV28-Subskalen bestimmt, bevor sie eine Salvage-Chemotherapie erhielten.
Wie Felicia Roncolato, Sydney, in Chicago berichtete [4], lagen die Medianwerte für progressionsfreies Überleben bei 3,6 und für das Gesamtüberleben bei 11,1 Monaten. Schlechtere Werte für körperliche Funktion, Rollenfunktion oder globalen Gesundheitszustand und abdominelle/gastrointestinale Symptome waren in uni- und multivariaten Analysen allesamt signifikant mit einem kürzeren Gesamtüberleben (p < 0,001) und außerdem mit einer vorzeitigen Beendigung der Chemotherapie innerhalb von zwei Monaten assoziiert. Zusammen mit klinischen Pro­gnosefaktoren wie dem Hämoglobin-Wert, dem Vorliegen eines Aszites, dem Verhältnis zwischen Neutrophilen und Lymphozyten, den Thrombozytenzahlen und den Serumwerten von CA-125 waren die Lebensqualitäts-Scores prädiktiv für die Gesamtüberlebensdauer.
Diese Befunde könnten dabei helfen, rationale Risikostratifizierungen für klinische Studien zu entwickeln, klinische Entscheidungen (z. B. für oder gegen eine Chemotherapie) zu treffen und die Kommunikation zwischen Arzt und Patient über Prognose und Therapieplanung zu verbessern, so Frau Roncolato.

Platinfreies Intervall nicht günstig für Prognose

Wenn man Patientinnen mit einem rezidivierten Ovarialkarzinom eine platinfreie Monochemotherapie gibt, sollte das die Prognose verbessern, so eine gängige Vorstellung – die aber neuen Daten aus der MITO-8-Studie zufolge falsch zu sein scheint: Wie Sandro Pignata, Neapel, berichtete, wurden in der Phase-III-Studie 215 Patientinnen aus Italien, Belgien und Deutschland, die höchstens zwei Vortherapien erhalten hatten und zwischen sechs und zwölf Monate nach einer platinhaltigen Therapie rezidiviert waren, randomisiert, entweder wieder eine platinhaltige Therapie (Carboplatin/Paclitaxel oder Carboplatin/Gemcitabin) oder aber eine Monochemotherapie mit einem anderen zugelassenen Medikament (in den meisten Fällen pegyliertes liposomales Doxorubicin, aber auch Topotecan oder Gemcitabin) zu bekommen [5].
Durch die Monotherapie wurde zwar naturgemäß das platinfreie Intervall verlängert, nicht aber das Gesamtüberleben. Dieses war nach der Monotherapie sogar tendenziell kürzer (median 21,8 vs. 24,5 Monate), ein Unterschied, der knapp das Signifikanzniveau verfehlte (HR 1,38; p = 0,06). Signifikant war hingegen eine Verkürzung des progressionsfreien Überlebens zuungunsten der Monotherapie (median 12,8 vs. 16,4 Monate; HR 1,41; p = 0,025).
Die Ansicht, eine Verlängerung des platinfreien Intervalls verbessere die Prognose von Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom, wird also durch diese Ergebnisse nicht gestützt – vielmehr scheint sie sich sogar zu verschlechtern, so Pignata. Die direkte Weiterbehandlung mit einem platin-basierten Regime bleibt also in dieser Situation der Standard.

Endometriumkarzinom

Metformin zusätzlich zu Everolimus und Letrozol

Für Frauen mit fortgeschrittenem oder rezidiviertem Endometriumkarzinom gibt es wenige Behandlungsmöglichkeiten. Die Kombination aus Everolimus und Letrozol hat sich bei Patientinnen mit endometrioidem Endometriumkarzinom als vielversprechend erwiesen, und Subgruppenanalysen aus einer Phase-II-Studie ließen erkennen, dass Patientinnen, die gleichzeitig das Diabetes-Medikament Metformin einnahmen, ein besseres Tumoransprechen und eine längere progressionsfreie Überlebenszeit hatten, vor allem wenn ihre Tumoren KRAS-Mutationen aufwiesen. In der Folge wurde eine einarmige Phase-II-Studie durchgeführt mit 49 Patientinnen, deren Endometriumkarzinome eine endometrioide (n = 45) oder eine gemischte Histologie (n = 4) aufwiesen [6]. Sie durften höchstens zwei vorhergehende Chemotherapien erhalten haben und bekamen nach Entnahme einer Biopsie zunächst Metformin und danach Everolimus (10 mg/d), Letrozol (2,5 mg/d), begleitet von 1.000 mg/d Metformin, so Pamela Soliman, Houston. Jeweils ungefähr zwei Drittel der Patientinnen hatten vorher eine Bestrahlung bzw. eine Chemotherapie für ein Rezidiv erhalten.
Nach median sechs Zyklen der Therapie lag die Rate an Remissionen und Krankheitsstabilisierungen (clinical ben­efit rate) bei 60%, so Frau Soliman – je etwa zur Hälfte partielle Remissionen und Krankheitsstabilisierungen. 20 Patientinnen (40%) erlebten eine Krankheitsprogression. Von den acht Frauen, die zum Zeitpunkt der Analyse bereits mehr als 14 Therapiezyklen hinter sich hatten, schafften sechs eine partielle Remission und die anderen zwei eine Stabilisierung.
Anämie (22%) und Hypertriglyzerid­ämie (14%) waren die wichtigsten Nebenwirkungen. Bei drei Patientinnen musste die Everolimus- und bei einer die Metformin-Dosierung reduziert werden, zwei Patientinnen brachen die Therapie aufgrund von Toxizitäten ab. Der KRAS-Mutationsstatus hatte keinen Einfluss auf das Ansprechen.
Die klinische Wirksamkeit von Metformin war in dieser kleinen Phase-II-Studie vielversprechend, die Toxizität sehr überschaubar. Natürlich müsste aber eine randomisierte Studie dies bestätigen, bevor man diese Behandlung allgemein empfehlen könnte.

Zervixkarzinom

Taxan-Zugabe zur Radiochemo­therapie mit guten Ergebnissen

Lokal fortgeschrittene Zervixkarzinome werden standardmäßig bestrahlt und gleichzeitig mit einer niedrigen Dosis des als Strahlensensitizer bekannten Cis­platins behandelt. Ob die zusätzliche Gabe eines Spindelgiftes hier weiteren Fortschritt bringt, wurde in einer Phase-II-Studie gefragt: In ihr erhielten 65 Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder lokal rezidiviertem Zervixkarzinom vier dreiwöchige Zyklen Cisplatin
(75 mg/m2) und Paclitaxel (175 mg/m2) gleichzeitig mit einer externen Bestrahlung mit 50 Gy und drei Zyklen einer Brachytherapie mit 6 Gy.
Nach median 58 Monaten waren bei 64 auswertbaren Patientinnen 55 komplette (84,6%) und acht partielle Remissionen (12,3%) sowie eine Krankheitsstabilisierung beobachtet worden. Da die Patientinnen zwischen 2000 und 2014 re­krutiert worden waren, konnte Milena Bruzzone, San Martino, nun die 14-Jahres-Überlebensdaten präsentieren [7]: Die progressionsfreie Überlebensrate zu diesem Zeitpunkt lag bei 66,6%, die Gesamtüberlebensrate bei 67,3%. Zehn Patientinnen waren verstorben, aber mehr als vier Jahre nach Therapie war kein Todesfall mehr zu beklagen gewesen.
Neuropathien vom Grad 1 und eine Proktitis vom Grad 2 waren die häufigsten Nebenwirkungen. An Grad-3-Toxizitäten traten Proktitis (24,6%), Leukope­nien und Anämien (je 15,4%) sowie Diarrhöen (13,9%) auf, als einzige Grad-4-Toxizität wurde ein Fall von Leukopenie registriert.
Um die Langzeitwirksamkeit dieses Chemoradiotherapie-Regimes endgültig zu etablieren, würde sich eine Phase-III-Studie empfehlen, so Bruzzone.

Checkpoint-Inhibitor vielver­sprechend bei fortgeschrittener Erkrankung

Immuncheckpoint-Inhibitoren – Antikörper, die sich gegen das auf zytotoxischen T-Zellen exprimierte PD-1- oder das von Tumorzellen gezeigte PD-L1-Protein richten – haben in einigen onkologischen Fächern wie beim Melanom oder bei Lungentumoren in den letzten Jahren eine erstaunliche Karriere gemacht. Da es für fortgeschrittene Zervixkarzinome zwar wirksame Erstlinientherapien aus Chemotherapie und Bevacizumab gibt, deren Wirkung aber nur begrenzt anhält und viele Patientinnen platinresistent sind oder werden, besteht dringender Bedarf an neuen Therapieoptionen, so Jean-Sébastian Frenel, Saint-Herblain. In der Phase-Ib-Studie
KEYNOTE-028 wurden daher 24 Patientinnen mit metastasiertem oder nicht resezierbarem, PD-L1 exprimierendem Zervixkarzinom, bei denen eine Standardchemotherapie versagt hatte oder die Kontraindikationen dagegen aufwiesen, mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (10 mg/kg i. v. alle zwei Wochen) behandelt [8]. Solange die Patientinnen darunter wenigstens eine Krankheitsstabilisierung erzielten und die Medikation vertrugen, konnten sie bis zu einem Jahr behandelt werden.
Es gab keine kompletten, aber vier partielle Remissionen und drei Krankheitsstabilisierungen, während 16 Patientinnen eine Krankheitsprogression zeigten. Ansprechen und Progression wurden allerdings anhand der konventionellen RECIST-Kriterien (Version 1.1) erhoben, die bekanntlich bei den neuen Immuntherapien nur begrenzte Aussagekraft besitzen. Progressionsfrei (auch hier kommen die RECIST-Kriterien ins Spiel) am Leben waren nach sechs Monaten 21% und nach zwölf Monaten 8% der Patientinnen, die Gesamtüberlebensraten zu diesen beiden Zeitpunkten hingegen lagen immerhin bei 67% bzw. 33%. Die mediane Remissionsdauer wurde mit
26 Wochen berechnet, bei einigen Patientinnen hielt das Ansprechen bis zu einem Jahr an. Die Daten werden als so vielversprechend angesehen, dass derzeit eine Phase-II-Studie (KEYNOTE-158) Patientinnen rekrutiert, so Frenel.    

Josef Gulden

Literatur
1. Mackay H et al. ASCO 2016, Abstract #5503.
2. Hasegawa K et al. ASCO 2016, Abstract #5504.
3. Gershenson D et al. ASCO 2016, Abstract #5502.
4. Roncolato F et al. ASCO 2016, Abstract #5508.
5. Pignata S et al. ASCO 2016, Abstract #5505.
6. Soliman P et al. ASCO 2016, Abstract #5506.
7. Bruzzone M et al. ASCO 2016, Abstract #5529.
8. Frenel JS et al. ASCO 2016, Abstract #5515.