Patient mit Spätrezidiv eines Prostatakarzinoms

Kasuistik

Fall:

Der damals 61-jährige Patient hatte sich im Mai 1998 in einer Universitätsklinik wegen eines Prostatakarzinoms (pT3c G3) einer radikalen Prostatektomie unterzogen. Fast 15 Jahre später, im Februar 2013 zeigte sich bei der regelmäßigen Nachsorge in unserer Praxis ein Anstieg des Prostata-spezifischen Antigens (PSA); dieses biochemische Rezidiv wurde zunächst mit einer Monotherapie aus 150 mg/d Bicalutamid behandelt. Unter kompletter Androgen-Blockade (einschließlich GnRH-Agonist) kam es im Dezember 2013 zu einem weiteren PSA-Anstieg auf 1,88 ng/ml.

Verlauf:

Darauf wurde von 1–3/2014 die Prostataloge einschließlich der lymphabführenden Wege mit 70,2 Gy bestrahlt. Bei PSA-Persistenz bzw. einem Anstieg auf 5,94 ng/ml zeigte ein Restaging 12/2014 ein bis dato asymptomatisches Rezidiv an der Beckenwand (Abb. 1). 1/2015 begannen wir deshalb mit einer Docetaxel-Chemotherapie (50 mg/m2 alle zwei Wochen). Die erste Infusion wurde ohne Probleme verabreicht, aber bei der zweiten Dosis entwickelte der Patient eine allergische Reaktion mit Flush und ubiquitärem Arzneimittelexanthem, das stationär mit Antihistaminika und Kortison behandelt werden musste. Wegen der Gefahr einer Wiederholung wurde die Chemotherapie abgebrochen, obwohl sich schon jetzt ein leichtes Ansprechen des PSA-Werts andeutete (3,84 ng/ml).

Abb. 1: Dezember 2014: Lokalrezidiv mehr als 15 Jahre nach radikaler Prostratektomie. Bidquelle: Autor

Abb. 2: Oktober 2015: Harnstauungsniere links. Bildquelle: Autor

Der Patient überstand die Episode gut, war aber dadurch traumatisiert und wollte keine Chemotherapie mehr. Deshalb begannen wir mit einer antihormonellen Behandlung und gaben von 3–8/2015 Abiraterone (4 x 250 mg/d) und Prednisolon (10 mg/d). Darunter kam es allerdings nach fünf Monaten zu einem frühen PSA-Rezidiv (4,38 ng/ml) und Schmerzzunahme. Daraufhin wechselten wir, weil der Patient sich immer noch gegen eine erneute Chemotherapie aussprach, auf Enzalutamid (viermal 40 mg/d). Bereits nach zwei Monaten (10/2015) zeigte sich auch darunter ein weiterer PSA-Anstieg (auf 8,51 ng/ml) und eine undeutliche Zunahme des Lokalrezidivs, die vermutlich über eine Kompression des Harnleiters eine linksseitige Harnstauungsniere verursachte (Abb. 2). Parallel verschlechterte sich der Allgemeinzustand, der Patient klagte über Fatigue und musste mit Unterbauchschmerzen und einem Subileus stationär aufgenommen werden. Mit einer Salvage-Chemotherapie mit Cabazitaxel erklärte er sich nun einverstanden und erhielt das Taxan ab 11/2015 in der Standarddosierung von 25 mg/m2 3-wöchentlich für sechs Zyklen und mit 6 mg Lipegfilgrastim s. c. jeweils am Tag nach der Infusion. Er vertrug die Behandlung sehr gut und ohne relevante Nebenwirkungen, vielmehr kam es unter der Therapie zu einer bemerkenswerten Verkleinerung des Lokalrezidivs (Abb. 3), die Harnstauungsniere verschwand, und der PSA-Wert sank auf 0,47 ng/ml. Allerdings machte sich im April 2016 eine Zunahme der Schmerzsymptomatik durch neu aufgetretene Wirbelsäulenmetastasen (LWK 3–5 und BWK 12) bemerkbar, die in der Folge palliativ-analgetisch mit 36 Gy bestrahlt wurden. Seit Mai 2016 zeigt sich eine Verschlechterung des Allgemeinzustands und ein PSA-Anstieg auf 8,47 ng/ml. Wir versuchen derzeit eine Rechallenge mit Cabazitaxel, haben aber auch bereits das spezialisierte ambulante Palliativversorgungs-Team aktiviert. Unter der erneuten Taxan-Gabe ist nach drei Infusionen im Augenblick ein Rückgang des PSA-Wertes auf 5,83 ng/ml, eine diskrete Verbesserung des Allgemeinzustands und eine Reduktion der Schmerzen zu verzeichnen.

Abb. 3: Anfang 2016: Verkleinerung des Lokalrezidivs unter Cabazitaxel-Chemotherapie. Bildquelle: Autor

Diskussion:

Tritt beim Prostatakarzinom nach einer initialen Behandlung ein nicht mehr kurativ therapierbares Rezidiv auf, besteht die Erstbehandlung in aller Regel aus einer medikamentösen Kastration mit einem Antiandrogen (hier Bicalutamid) und/oder einem GnRH-Analogon. Damit lässt sich die Erkrankung oft jahrelang in Schach halten, was bei unserem Patienten leider nicht funktionierte. Eine Bestrahlung des Rezidivs einschließlich der ableitenden Lymphgefäße brachte immerhin eine leichte Rückbildung über etwa ein Dreivierteljahr.
Die Zulassung von Docetaxel für diese Indikation beruhte auf der TAX327-Studie [1], in der neben einer Überlebensverlängerung auch eine relevante Verbesserung der Lebensqualität gegenüber dem Mitoxantron-Arm gezeigt werden konnte. Die von uns verwendete Gabe von 50 mg/m2 alle zwei Wochen basiert auf einer finnischen Phase-III-Studie, in der dieses Protokoll dem konventionellen mit 75 mg/m2 alle drei Wochen bezüglich Zeit bis zum Therapieversagen [2] und Verträglichkeit [3] signifikant überlegen war. Die schwere allergische Reaktion, die wir im zweiten Zyklus der Docetaxel-Gabe beobachteten, ist ein sehr seltenes Ereignis, das unser Patient unter stationärer Behandlung gut überstand. Es bewirkte bei ihm aber eine Traumatisierung, die eine weitere Chemotherapie zunächst unmöglich machte.
In dieser Situation bietet sich die erneute hormonelle Behandlung mit dem Androgensynthese-Hemmer Abiraterone bzw. dem Androgenrezeptor-Antagonisten Enzalutamid an. Eine Docetaxel-Behandlung vor der Abiraterone-Therapie hat keinen negativen Einfluss auf den Nutzen, den ein Patient von einer nachfolgenden Enzalutamid-Behandlung hat, hingegen scheint das PSA-Ansprechen auf Enzalutamid deutlich geringer zu sein, wenn der Patient vorher bereits Abiraterone erhalten hat; möglicherweise kommt hier eine Kreuzresistenz gegenüber den beiden Substanzen zum Tragen [4]. Direkt nach der Chemotherapie gegeben führte Enzalutamid in der AFFIRM-Studie bei mehr als der Hälfte der Patienten zu einem PSA-Rückgang um mehr als 50% und verlängerte das Überleben gegenüber Placebo um beinahe fünf Monate [5]. Dennoch gibt es auch retrospektive Daten zu Enzalutamid in kleinen Fallzahlen, die eine geringere Ansprechrate auf Abiraterone nach Enzalutamid erwarten lassen. Somit scheint generell die Sequenz von zwei unmittelbar aufeinander folgenden antihormonellen Therapien – egal in welcher Reihenfolge – strategisch nicht sinnvoll zu sein.
Nach dem Versagen der sekundären Hormontherapien war der Patient bereit, sich einer erneuten Hormontherapie mit Cabazitaxel zu unterziehen, auf die er ein sehr gutes klinisches und biochemisches Ansprechen zeigte und die er sehr gut vertrug. Die gute Verträglichkeit von Cabazitaxel in dieser Situation wurde erst kürzlich in der QoLiTime-Beobachtungsstudie dokumentiert [6]. Ob eine Rechallenge mit Cabazitaxel nach der Bestrahlung der neu aufgetretenen Wirbelsäulenmetastasen wieder die gleiche Wirkung zeigt, bleibt abzuwarten.

Literatur
1. Tannock IF et al. N Engl J Med 2004; 351: 1502-12.
2. Kellokumpu-Lehtinen PL et al. Lancet Oncol 2013;
14: 117-24.
3. Hervonen P et al. Anticancer Res 2012; 32: 953-6.
4. Azad AA et al. Eur Urol 2015; 67: 23-9.
5. Scher HI et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187-97.
6. Hammerer P et al. EAU 2016, Abstract #768.