CML: Das EUTOS-Projekt geht in die zweite Runde

Das Forschungsprogramm EUTOS (European Treatment and Outcome Study), ein Public-Private-Partnership des European LeukemiaNet (ELN) mit Novartis, wurde 2007 aufgelegt. Es wurde jetzt um weitere vier Jahre verlängert; Kooperationspartner sind neben Novartis das Universitätsklinikum Jena sowie weitere CML-Experten aus Europa. Ziel des neuen Projektes ist die Verbesserung der molekularen Diagnostik, die Erforschung der immunologischen Grundlagen der CML und die Optimierung der CML-Therapie mit dem Fokus auf Heilung bzw. Therapiefreiheit. Beteiligt sind zwölf Institutionen aus sieben europäischen Ländern, in Deutschland die Universitäten Bonn, Jena, Leipzig, Mannheim und Marburg.

Die Einführung von Tyrosinkinase­inhibitoren (TKI) hat zur verbesserten Behandlung von CML-Patienten geführt; mit der Entwicklung von TKI der zweiten Generation wie Nilotinib (Tasigna®) konnten Wirksamkeit und Verträglichkeit weiter gesteigert werden. Das aktuelle (Deutsche CML-Studiengruppe, Update 2016) ermittelte 10-Jahres-Überleben für mit Imatinib behandelte Patienten beträgt 83%, so Prof. Andreas Hochhaus, Jena.

Tieferes Ansprechen unter Nilotinib bietet höhere Chance auf Absetzversuch

Das Erreichen einer tiefen Remission bietet Schutz vor Progression der Erkrankung und ist die wichtigste Voraussetzung für ein mögliches Absetzen der Therapie [1]. Die ENESTnd-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Nilotinib sowie Imatinib bei neu dia­gnostizierten CML-Patienten in der chronischen Phase. Im 6-Jahres-Update erzielten unter zwei verschiedenen Dosierungen von Nilotinib signifikant mehr Patienten ein tieferes molekulares Ansprechen (MR4,5, BCR-ABL ≤ 0,0032%) im Vergleich zu Imatinib (55,7% bzw. 54,8% vs. 32,9%; jeweils p < 0,0001; [2]).
Für Patienten, die unter Nilotinib ein tiefes und lang anhaltendes Ansprechen erreichen, rückt nun die Chance auf ein Absetzen der Therapie in greifbare Nähe. Novartis unterstützt international mehrere Absetzstudien. In den in Deutschland bereits gestarteten Studien wird untersucht, ob CML-Patienten nach mindestens zweijähriger Nilotinib-Therapie und Erreichen einer stabilen MR4 (BCR-ABL ≤ 0,01%) bzw. MR4,5 auch ohne Therapie in einer Remission bleiben. In der Studie ENESTfreedom betrug 48 Wochen nach Absetzten von Nilotinib die therapiefreie Remissionsrate (TFS) 51,6% [3].
Für das neue EUTOS-Projekt wurden drei Arbeitsgruppen gebildet: Eine befasst sich mit der Standardisierung des molekularen Monitorings, eine weitere mit neuen Technologien wie der digitalen PCR und eine weitere mit den Immunmechanismen. Wie Prof. Nick Cross, Salisbury, berichtete, ist ein regelmäßiges und genaues Monitoring die Voraussetzung für eine weitere Optimierung der CML-Therapie. Bei Patienten, die eine MR4,5 erreichen, bewegt sich die heute angewandte quantitative Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (qRT-PCR) bezüglich der Messung der BCR-ABL-Transkripte am Nachweislimit. Die Sensitivität dieses Verfahrens ist deutlich höher als die Beurteilung des zytogenetischen Ansprechens [4]. In Europa bieten insgesamt 52 Labore standardisierte Tests zum Nachweis einer MR nach EUTOS-Kriterien an; in Deutschland soll ihre Zahl von derzeit fünf bis Ende dieses Jahres auf 15 aufgestockt werden.
Nach Angaben von Prof. Giuseppe Saglio, Turin, wird als weitere neue Technik die droplet digital (dd)-PCR erprobt. Die ddPCR ist ein digitales PCR-Verfahren, bei der die Probe in etwa 20.000 Nanotröpfchen separiert wird, wobei in jedem Tröpfchen die PCR unabhängig abläuft. Dies ermöglicht eine absolute Quantifizierung der Zielsequenzen auch bei einem sehr niedrigen BCR-ABL-Level. Eine Kalibrierung und Standardisierung sind bei diesem Verfahren nicht nötig, sagte Saglio. Vor allem aber könnten damit Patienten identifiziert werden, die unter Therapie ein Ansprechen von < MR4 erreichen und sich damit besonders für ein Absetzen der Therapie qualifizieren. Bis eine solche – dauerhafte oder zwischenzeitliche – Therapieunterbrechung möglich ist, muss der Patient nach aktueller Datenlage jedoch mindestens drei Jahre lang behandelt werden.

Beate Grübler

Literatur
1. Hughes TP et al. Blood 2014; 123: 1353-60.
2. Hochhaus A et al. ASH 2015, Abstract #2781.
3. Hochhaus A et al. ASCO 2016; Abstract #7001.
4. Cross NC et al. Leukemia 2015; 29: 999-1003.

Web-Pressekonferenz „EUTOS for CML enters next level“ in Berlin am 30.6.2015, veranstaltet von Novartis Oncology, Nürnberg.