Metastasiertes Melanom: Doppelte Blockade wirkt besser
Die doppelte Blockade des MAPK (Mitogen-aktivierte Proteinkinasen)-Signalwegs scheint sich für Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation zu lohnen: Unter der Kombination aus dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib und dem MEK-Inhibitor Trametinib überlebten sie länger als unter alleiniger BRAF-Inhibitor-Therapie – bei verbesserter Lebensqualität.
Die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren und die zielgerichtete Therapie mit Kinaseinhibitoren haben die Therapieoptionen für Patienten mit metastasiertem Melanom mit BRAF-Mutation deutlich erweitert, sagte Dr. Felix Kiecker, Berlin. Neu und erfolgversprechend sei vor allem die kombinierte Therapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren (BRAFi, MEKi), wie sie seit September 2015 mit der Kombination aus Dabrafenib (Tafinlar®) und Trametinib (Mekinist®) für erwachsene Patienten mit nicht-resektablem oder metastasiertem Melanom mit BRAFV600-Mutation zugelassen ist. Daten der Zulassungsstudien COMBI-d [1] und COMBI-v [2] zeigten einen signifikanten Überlebensvorteil der Kombination gegenüber einer Dabrafenib-Monotherapie von mehr als sechs bzw. gegenüber der Vemurafenib-Monotherapie von mehr als sieben Monaten. Der zusätzliche Einsatz des MEKi erhöhe die Wirksamkeit der Therapie, da unter der Monotherapie mit einem BRAFi häufig Resistenzen auftreten, so Kiecker. Außerdem werde dadurch ein Teil der durch BRAFi induzierten Nebenwirkungen reduziert: Vor allem hyperproliferative Hautläsionen wie Plattenepithelkarzinome und Keratoakanthome waren unter der Kombination seltener, MEKi-induzierte Nebenwirkungen wie Diarrhö und ein Hypertonus hingegen häufiger, so Kiecker.
Die Lebensqualität war unter der Kombination höher, Schmerzen, Fatigue und Schlaflosigkeit waren deutlich gebessert. In der bisher größten Analyse zuvor unbehandelter Patienten mit metastasiertem Melanom (n = 617) wurden die beiden Zulassungsstudien mit Phase-I/II-Daten gepoolt: Das mediane Gesamtüberleben betrug hier 25,6 Monate, die 1- bzw. 2-Jahres-Überlebensraten 74% bzw. 53% [3]. Die besten 1-Jahres-Raten zeigten mit 90% Patienten, bei denen zu Studienbeginn die Laktatdehydrogenase im Normbereich gelegen hatte und die weniger als drei Tumorlokalisationen aufwiesen.
Auch Dr. Peter Mohr, Buxtehude, der über das Härtefallprogramm in den letzten drei Jahren 40 Patienten mit der Therapie behandelt hat, zeigte sich vom Nutzen der Kombination überzeugt und plädierte dafür, alle Patienten unter einer BRAFi-Monotherapie auf die Kombination umzustellen. Die Therapie sei aus seiner Sicht der neue Standard bei Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation, wie sie etwa die Hälfte der Patienten mit metastasiertem malignem Melanom tragen. Es bestehe die Aussicht, einen Teil von ihnen in ein Langzeitüberleben überführen zu können, sagte Mohr.
Susanne Pickl
Literatur
1. Long GV et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: A multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2015; 386: 444–51.
2. Robert C et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 2015; 372: 30–9.
3. Long GV et al. Baseline and postbaseline characteristics associated with treatment benefit across dabrafenib and trametinib registration pooled data. Pigmetn Cell Melanoma Res 2015; 28: 793 (Society for Melanoma Research (SMR) Congress 2015, Präsentation).
Satellitensymposium „Langzeitüberleben beim metastasierten Melanom – eine neue Ära“ anlässlich des 32. Deutschen Krebskongresses am 24.2.2016 in Berlin, unterstützt von Novartis Oncology, Nürnberg.