Mammakarzinom: CDK4/6- Inhibition als neue Therapieoption

Als neues Therapieprinzip beim Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom, das in den USA bereits zugelassen wurde, hat sich in einer Phase-III-Studie die Hemmung des Zellzyklus durch einen Inhibitor der Kinasen CDK4/6 bewährt.

Das engleiste Wachstum von Krebszellen geht unter anderem auf eine Fehlregulation des Zellzyklus zurück, der durch ein fein abgestimmtes System von Enzymen – v. a. Cycline und Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs) – gesteuert wird. Vor allem beim Hormonrezeptor-positiven (HR+) Mammakarzinom ist Cyclin D überexprimiert. Durch Interaktion mit Cyclin D werden die Cyclin-abhängigen Kinasen CDK4/6 aktiviert, die durch Phosphorylierung des Retino­blastom-Tumorsupressorproteins den Übergang von der G1-Phase  in die proliferative S-Phase des Zellzyklus auslöst. CDK4/6 haben sich als wichtige Regulatoren des Zellzyklus erwiesen, deren Hemmung eine zielgerichtete Therapie des HR+, HER2-negativen Mammakarzinoms gestatten könnte, vor allem wenn dieses refraktär gegen die endokrine Therapie geworden ist.
Der erste CDK4/6-Inhibitor, der in einer Phase-III-Studie bei Patientinnen mit endokrin vorbehandeltem, metastasiertem, HR+ Brustkrebs getestet wurde, ist Palbociclib, so Prof. Christoph Thom­ssen, Halle/Saale. In der PALOMA-3-Studie wurden 521 Patientinnen im Verhältnis 2 : 1 auf eine Therapie mit entweder Palbociclib und Fulvestrant oder Fulve­strant mit Placebo randomisiert. Die finale Analyse, die beim San Antonio Breast Cancer Symposium im Dezember 2015 vorgestellt wurde [1], zeigte, dass der primäre Endpunkt progressionsfreies Überleben von median 4,6 auf 9,5 Monate mehr als verdoppelt wurde ( Hazard Ratio 0,46; p < 0,0001). Das galt unabhängig davon, ob die Patientinnen prä- oder postmenopausal waren und wie stark die endokrine Resistenz ihres Tumors ausgeprägt war.
Die häufigste Nebenwirkung von Palbociclib war eine Neutropenie (80% vs. 3% im Kontrollarm), die aber nur sehr selten in einer febrilen Neutropenie resultierte (1% vs. 1%). Basierend auf diesen Ergebnissen empfiehlt sich Palbociclib damit als neue, wirksame Therapie für Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, metastasiertem Mammakarzinom, das gegen eine Hormontherapie resistent geworden ist, so Thomssen.

Josef Gulden

Literatur
1. Cristofanilli M et al. San Antonio Breast Cancer Symposium 2015, Abstract #P4-13-01.
Science Workshop „CDK4/6-Inhibition beim Mammakarzinom: Neue Perspektiven durch Kontrolle des Zellzyklus“ im Rahmen des
32. Deutschen Krebskongresses am 26.2.2016 in Berlin, veranstaltet von Pfizer Oncology, Berlin.