“Die Stärken der CAR-T-Zellen: Erkennung von Krebszellen, starke Proliferation und Persistenz“

Das Gebiet der Immuntherapie erfährt zurzeit fundamentale Änderungen: Ein besseres Verständnis der Mechanismen der Immunologie von Krebserkrankungen hat die Entwicklung einer ganzen Anzahl neuer Therapieansätze ermöglicht. Einer der vielversprechendsten davon – zumindest für schwer kranke und „austherapierte“ Patienten – ist die Möglichkeit, in eigene T-Lymphozyten des Patienten ein Gen für einen chimären Antigen-Rezeptor (CAR) einzubauen, der sich gegen ein tumorspezifisches Antigen richtet. Diese Zellen vereinen in sich die Vorteile der autologen und der allogenen Zelltransplantation: Sie üben einen Graft-versus-Leukämie-Effekt aus, vermeiden aber zugleich die Schwierigkeiten, die durch eine Graft-versus-Host-Reaktion entstehen. Prof. Dr. Stephan Grupp leitet die pädiatrische Arbeitsgruppe an der University of Pennsylvania in Philadelphia, die bisher weltweit die meisten Erfahrungen in der Behandlung von Kindern mit akuter lymphatischer B-Leukämie (B-ALL) mit solchen Zellen hat. Beim Deutschen Krebskongress in Berlin berichtete er in einer Keynote Lecture über die bisherigen Erfolge mit diesen Zellen, für Trillium Krebsmedizin gab er auch über die Hintergründe dieser Entwicklung Auskunft.

Zelluläre Therapien bestanden in der Onkologie lange Zeit hauptsächlich in der Transplantation unveränderter autologer oder allogener Immunzellen – manchmal mit Selektion bestimmter Zelltypen. Welches sind die grundlegend neuen Eigenschaften der neuartigen Techniken, wie sie z. B. durch die CAR-T-Zellen repräsentiert werden?

Grupp: Wir versuchen damit, das Konzept der Transplantation zu einer Zelltherapie auszubauen. Die Stärke der allogenen Transplantation liegt in der Fähigkeit von T-Lymphozyten, Tumorzellen zu erkennen – auch wenn das nicht immer zufriedenstellend wirkt. Wir nehmen nun zum einen eigene T-Zellen des Patienten und unterziehen sie einer genetischen Reprogrammierung, sodass sie die Krebszellen, in diesem Fall das CD19-Antigen auf B-Lymphozyten und damit auch auf den Zellen einer B-ALL, erkennen. Zweitens beobachten wir, wenn wir dem Patienten diese veränderten Zellen zurückgeben, dass sie stark proliferieren. Das Ausmaß der therapeutischen Wirkung hängt unserer Ansicht nach tatsächlich davon ab, dass die T-Zellen nicht nur die Krebszellen erkennen, sondern dass sie ein solch ausgeprägtes Proliferationsverhalten zeigen. Und zum Dritten sehen wir, dass die Zellen für eine gewisse Zeit im Körper persistieren und „auf der Jagd“ bleiben – sechs Monate oder länger, das ist noch nicht ganz klar. Das ist für uns Anlass, die Frage zu stellen, ob man diesen Patienten eine allogene Transplantation ersparen kann. Wir haben das bei einer Reihe von Patienten getestet – wir behandeln sie nur mit der Zelltherapie und sehen, dass die Zellen lange Zeit persistieren und dass wir die Remission bei ihnen aufrechterhalten können. Das sieht daher tatsächlich nach einer Möglichkeit aus, die Transplantation zu vermeiden.

Können Sie kurz die bisherigen Ergebnisse mit dieser Methode bei der pädiatrischen B-ALL umreißen?

Grupp: Wir haben derzeit Ergebnisse aus einer größeren Phase-I-Studie, in der wir beinahe 60 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-ALL behandelt haben. Viele von ihnen hatten bereits eine Transplantation erhalten und danach ein Rezidiv erlitten. Wir sehen sehr hohe initiale Remissionsraten von 93%. Dabei scheint es nicht auf die Krankheitslast anzukommen: Selbst Patienten mit sehr hoher Krankheitslast zeigen sehr hohe Remissionsraten. Die T-Zellen vermehren sich und greifen die Leukämie-Zellen an, und die Überlebensraten der Patienten nach einem Jahr liegen bei fast 80%. Das sind sehr ermutigende Ergebnisse, aber bisher ist es nur eine monozentrische Studie. Wir führen das gerade in ein multizentrisches Setting über, und außerdem werden – das finde ich sehr spannend – Studien in der EU initiiert.

Was sind die hauptsächlichen Probleme bei diesem Ansatz?

Grupp: Das wichtigste Problem ist ein Zytokin-Release-Syndrom. Bei Patienten mit geringer Tumorlast macht das keine Schwierigkeiten – sie bekommen Fieber, werden für etwa eine Woche stationär aufgenommen, haben Muskelschmerzen, die behandelt werden müssen, aber es ist keinesfalls gefährlich. Bei Patienten mit hoher Tumorlast aber – bei manchen unserer Patienten besteht das halbe Knochenmark aus leukämischen Zellen – sehen wir eine schwere Form, die in der Tat lebensbedrohlich sein kann. Glücklicherweise haben wir einen Weg gefunden, das zu kontrollieren, ohne dass wir Steroide einsetzen müssen, die die therapeutische Wirkung der T-Zellen beeinträchtigen würden: Wir können diese Toxizität beherrschen, indem wir das inflammatorische Zytokin Interleukin 6 mit einem spezifischen Antikörper, Tocilizumab, blockieren, der eigentlich für Anwendungen in der Rheumatologie zugelassen ist.

Wäre es angesichts dieser schweren Toxizitäten bei einem Teil der Patienten eine Option, z. B. ein Suizid-Gen in Ihr genetisches Konstrukt aufzunehmen, mit dessen Hilfe Sie die CAR-T-Zellen bremsen könnten, sobald sie im Patienten zu aggressiv werden?

Grupp: Auf diesem Gebiet wird tatsächlich viel gearbeitet. Unsere speziellen T-Zellen enthalten kein Suizid-Gen. Wenn wir den Eindruck hätten, dass die Patienten ein inakzeptables Risiko durch das Zytokin-Release-Syndrom hätten, wäre das sicherlich ein Weg, diese Toxizität zu kontrollieren. Das Problem dabei ist: Wenn man alle T-Zellen beseitigt, wird der Patient ein Rezidiv erleiden und schließlich sterben. Es kann sicherlich schwierig sein, hier die richtige Balance zu finden, aber zumindest bei den Kindern können wir die Toxizität erfolgreich kontrollieren. Es soll dabei nicht verschwiegen werden, dass einige für kurze Zeit sehr krank werden können, aber für gewöhnlich reicht der IL-6-Antikörper aus – auch wenn es bei den am stärksten betroffenen Patienten durchaus eine Woche dauern kann, das in den Griff zu bekommen.

Mit niedrigeren Zahlen an CAR-T-Zellen zu beginnen, wäre keine Möglichkeit, die Toxizität zu reduzieren?

Grupp: Dadurch, dass diese Zellen sich so schnell vermehren, macht das keinen Unterschied – oder zumindest sehr wenig Unterschied. Die Arbeitsgruppe an der University of Pennsylvania hat tatsächlich eine gegenüber der Standarddosis zehnfach niedrigere Dosierung an Zellen ausprobiert, aber das scheint weder die Toxizität noch den Therapieerfolg zu beeinflussen. Wenn die T-Zellen sich um den Faktor 1.000 oder gar 10.000 vermehren können, bedeutet eine zehnfach niedrigere Anfangsdosis keinen großen Unterschied.

Das C19-Antigen, gegen das sich Ihr chimärer Antigen-Rezeptor richtet, wird auf allen B-Lymphozyten, also auch auf normalen B-Zellen exprimiert. Kann das Probleme machen, und wie gehen Sie damit um?

Grupp: Die Patienten entwickeln in der Tat eine B-Zell-Aplasie, aber das ist kein ernstes Problem, weil wir glücklicherweise auch dafür eine Behandlungsmöglichkeit in Form von intravenösen Immunglobulinen (IVIG) haben – andernfalls wäre das durchaus kritisch. Unsere Patienten, die eine B-Zell-Aplasie haben, erhalten alle IVIG. Das ist eine einfache Therapie, natürlich nicht ganz billig, aber in den USA können diese Immunglobuline subkutan und zuhause gegeben werden.

Die B-ALL ist eines der seltensten B-Zell-Malignome, aber es gibt zahlreiche weitere B-Zell-Erkrankungen vor allem unter den Lymphomen, gegen die man auch mit diesen Zellen vorgehen kann. Für welche Erkrankungen laufen derzeit klinische Studien und gibt es bereits vorläufige Ergebnisse?

Grupp: Die erste Krankheit, bei der dieser Ansatz getestet wurde, war in der Tat die chronische lymphatische Leukämie, an der die Erwachsenen-Gruppe an der University of Pennsylvania unter Führung von David Porter arbeitet. Dann haben wir mit der ALL angefangen, und derzeit behandeln die Gruppen in Philadelphia und am National Cancer Institute sowie einige andere der CAR-Gruppen Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL). Es gibt bereits einige sehr positive Phase-I-Ergebnisse, nicht unbedingt mit den Ansprechraten um 90%, die wir bei der ALL sehen, sondern bei 40–50%, was aber bei rezidivierten NHL auch sehr hoch ist.
Ich finde es sehr interessant, dass es bei diesen Krankheiten, wo die T-Zellen Lymphgewebe infiltrieren müssen, um die Krebszellen angreifen zu können, ein wenig länger bis zum Ansprechen dauert und dass die Ansprechraten hier ein bisschen niedriger sind. Ich denke, wenn wir erst einmal die Wirkung dieser Zellen bei Lymphomen verstehen, können wir daraus auch sehr viel darüber lernen, wie wir es anstellen müssen, um mit ihnen in Zukunft auch solide Tumoren zu behandeln.

Es gibt auch Methoden, Lymphom-Zellen aus den Lymphknoten zu mobilisieren, wie das z. B. bei der CLL berichtet wurde. Könnte es sinnvoll sein, solche Behandlungen mit den CAR-T-Zellen zu kombinieren?

Grupp: Die Zellen zu mobilisieren ist eine interessante Idee – ich bin ziemlich sicher, dass die Zellen außerhalb des Lymphknotens extrem vulnerabel wären. Solange es allerdings nicht gelingt, alle Zellen zu mobilisieren, wird es immer noch erforderlich sein, einigen T-Zellen Zugang in den Lymphknoten zu verschaffen. Ich denke, dass eine Kombination beider Strategien – die Verbesserung des Eindringens in den Lymphknoten und die Mobilisierung der Lymphom-Zellen aus den Knoten – das Problem möglicherweise lösen könnte.

Es gibt eine weitere Möglichkeit, das CD19-Antigen anzugreifen – mit bispezifischen T-Zell-Engager(BiTE)-Antikörpern, von denen der erste kürzlich in Nordamerika und in Europa zur Behandlung der rezidivierten ALL des Erwachsenen zugelassen wurde. Was sind die jeweiligen Vor- und Nachteile beider Ansätze?

Grupp: Der Hauptvorteil der BiTEs ist ohne Zweifel, dass man nicht für jeden Patienten ein eigenes Produkt herstellen muss. Aus dieser Perspektive ist die Handhabung der BiTEs viel einfacher, und der einzige Grund, CAR-T-Zellen zu bevorzugen, ist ihre erheblich höhere Aktivität. Das ist auch, was wir sehen: Vor allem bei Patienten mit hoher Tumorlast scheinen die CAR-T-Zellen diese Tumorlast viel besser zu kontrollieren als BiTEs.
Der Vorteil der BiTEs ist also die Einfachheit, auch wenn man Blinatumomab in einer kontinuierlichen Infusion geben muss. Der Aufwand, diese manipulierten T-Zellen herzustellen, ist sehr viel größer, ihre Wirksamkeit ist jedoch viel höher. Ich glaube, es ist wirklich offen, welches der beiden Produkte – BiTEs oder CAR-T-Zellen – die Möglichkeit bieten wird, eine Transplantation zu vermeiden – und daran bin ich als Transplanteur tatsächlich interessiert. Aber es ist keine Frage, dass die BiTEs eine sehr wichtige Rolle in diesen therapeutischen Strategien spielen werden.

Können Sie über die jeweilige Rolle beider Ansätze in der Zukunft spekulieren (unter der Annahme, dass die CAR-T-Zellen ebenfalls eine Zulassung erhalten): Wird man sie bei den gleichen Populationen von Patienten einsetzen oder wird es spezielle „Nischen“ für die einzelnen Methoden geben?

Grupp: Derzeit ist Blinatumomab zur Behandlung der Philadelphia-Chromosom-negativen ALL zugelassen, auch wenn es ohne Zweifel auch bei Ph-positiver ALL angewendet wird. Ich denke nicht, dass es bei den CAR-T-Zellen eine Unterscheidung zwischen Ph-positiv und Ph-negativ geben wird. Ich kann wirklich nicht vorhersagen, wie sich das entwickeln wird – ich glaube, dass die Populationen, in denen man diese beiden Therapien anwenden wird, ziemlich stark überlappen. Eine Situation, in der es einfacher sein mag, einen BiTE zu geben als CAR-T-Zellen, sind vielleicht Patienten mit hoher minimaler Resterkrankung in einem frühen Stadium ihrer Behandlung – aber das wird man untersuchen müssen. In der rezidivierten/refraktären Situation ist es tatsächlich schwer vorherzusagen, wie sich das in fünf Jahren darstellen wird.

CD19 ist nur ein mögliches Zielmolekül für CAR-T-Zellen, und es gibt Bemühungen, ähnliche Methoden für andere Ziele zu entwickeln. Welches sind die vielversprechendsten?

Grupp: Ich glaube, das interessanteste Gebiet ist nach wie vor das der hämatologischen Malignome, wo es einige vielversprechende Ansätze gibt. Zum Beispiel entwickeln mehrere Gruppen Zellen, die sich gegen verschiedene Ziele auf Myelom-Zellen richten, darunter BCMA (B-Cell Maturation Antigen), das an der University of Pennsylvania und in anderen Gruppen bearbeitet wird – obwohl ich dazu bisher keine publizierten Daten gesehen habe. CD38 scheint ein weiteres mögliches Zielmolekül beim Myelom zu sein, und einige Arbeitsgruppen in Italien und in den USA haben sich für CD123 als Zielmolekül bei der akuten myeloischen Leukämie entschieden. Dazu werden wir vermutlich innerhalb des nächsten Jahres erste Daten sehen.

Und mit welchen Problemen hat man bei der Behandlung solider Tumoren mit solchen Ansätzen zu kämpfen?

Grupp: Solide Tumoren stellen eine völlig andere Ebene der Komplexität dar. Ich habe große Hoffnung, dass wir irgendwann auch für solide Tumoren etwas mit ähnlicher Wirksamkeit haben werden, aber ich glaube nicht, dass es dabei einfach nur darum gehen wird, das CAR-Konzept auf ein anderes Ziel-Antigen anzuwenden. Wir haben es hier – wie schon bei den Lymphomen angedeutet – damit zu tun, dass die T-Zellen in das Tumorgewebe gelangen müssen – und Tumoren sind sehr gut darin, T-Zellen draußen zu halten und in ihrer Funktion zu behindern. Natürlich wird jetzt viel darüber spekuliert, dass eine Kombination von CAR-T-Zellen und Checkpoint-Inhibitoren bei soliden Tumoren hilfreich sein könnte. Ich denke, dass wir bereits in den nächsten Monaten erste Daten dazu sehen werden. Es gibt natürlich auch noch anderen Methoden, das immunsuppressive Microenvironment des Tumors auszuschalten – zum Beispiel Inhibitoren der Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) –, aber die Checkpoint-Inhibitoren bieten sich im Augenblick besonders an. Auf jeden Fall wird ohne Zweifel mehr als nur ein CAR nötig sein; man wird zusätzlich etwas brauchen, womit man die T-Zellen in den Tumor und an die malignen Zellen heranbringt.4

Wie entwickelt sich das Gebiet der Zelltherapie außerhalb der USA?

Grupp: Nun, hier finde ich es ziemlich aufregend, dass wir anfangen, mit unseren Kollegen in der EU auf dem Gebiet der CAR-T-Zellen zusammenzuarbeiten – zumindest bei den Leukämien. Es gibt bereits Zentren in der EU, wo Patienten behandelt werden, und diese weltweite Ausdehnung der Testung dieser Zellen finde ich eine der interessanten Entwicklungen auf dem Gebiet – wir werden hoffentlich noch mehr Zusammenarbeit und Einbeziehung auch der EU-Perspektive in diese Arbeit sehen.

Welche infrastrukturellen Bedingungen wird man brauchen, wenn dieser Ansatz klinisch zugelassen wird?

Grupp: Zu Beginn wurden die gegen CD19 gerichteten CAR-T-Zellen von der University of Pennsylvania zur Verfügung gestellt, aber mittlerweile hat Novartis ein Labor in den USA aufgebaut, in dem diese Zellen für die Phase-II-Studien in den USA und in der EU hergestellt werden. Sie machen also ihre eigenen Zellen, ausgewiesen als IND (Investigational New Drug), für die eine Zulassung beantragt werden kann, und versenden sie auch nach Europa. Ich denke aber, das Ziel wird sicherlich sein, eine eigene Herstellung auch in der EU aufzubauen.
Die Arbeitsgruppen am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York und am Fred Hutchinson Cancer Center in Seattle haben sich zusammengetan und ihre eigene Firma namens Juno gegründet – sie sind zweifellos ein weiterer großer Wettbewerber. Und das National Cancer Institute arbeitet mit einer Firma namens Kite Pharma zusammen – das sind wohl derzeit die wichtigsten Akteure auf dem Gebiet der Zelltherapie in den USA. Und daneben gibt es eine kleine Firma namens Cellectis, die T-Zellen von nicht verwandten Fremdspendern verwendet, um daraus ein T-Zell-Produkt zu entwickeln, das von einem einzelnen Spender an mehrere Patienten gehen kann.

Das wären aber keine autologen Zellen, und es würde damit doch wieder Probleme mit Graft-versus-Host-Reaktionen etc. geben?

Grupp: Dem wollen sie damit begegnen, dass sie die T-Zellen nicht nur einen chimären Antigen-Rezeptor exprimieren lassen, sondern dass sie mithilfe von gene-editing-Techniken auch den T-Zell-Rezeptor ausschalten. Es gab beim letzten ASH-Kongress einen Bericht über ein Kleinkind in London, das diese allogenen, mittels gene-editing behandelten Zellen erhalten hat. Das ist sicherlich ein weiterer möglicher Weg, das Problem zu umgehen, dass man für jeden einzelnen Patienten ein eigenes Produkt herstellen muss – aber es ist noch viel zu früh, um sagen zu können, ob das funktionieren wird. Dazu müssten wir die Ergebnisse von mindestens 20 Patienten gesehen haben.

Interview: Josef Gulden