Chemoradiotherapie beim Ösophagus­karzinom mit herausragenden Ergebnissen

Regelmäßig Ende Januar lädt die American Society of Clinical Oncology (ASCO) nach San Francisco zur Tagung über gastrointestinale Tumoren (ASCO-GI). Dieses Jahr gab es dabei wieder eine Reihe interessanter neuester Daten vor allem zu nicht-kolorektalen Tumoren.

Ösophagus- und Magenkarzinom

Chemoradiotherapie mit heraus­ragenden Ergebnissen

Eine Alternative zur chirurgischen Resektion bei Patienten mit Ösophaguskarzinom, die dafür zu fragil sind, kann die definitive Chemoradiotherapie sein. In der SCOPE-1-Studie hatten 258 Patienten eine solche Chemoradiotherapie (Cisplatin/Capecitabin mit 50 Gy Bestrahlung) alleine oder in Kombination mit dem EGFR-Antikörper Cetuximab erhalten. Bereits in der initialen Analyse hatten sich im Antikörper-Arm schlechtere Ergebnisse gezeigt [1]; die Langzeit-Auswertung, die Somnath Mukherjee, Oxford, in San Francisco vorstellte, bestätigte diesen negativen Ausgang [2]:
Nach median beinahe vier Jahren Nachbeobachtung lag die mediane Überlebenszeit in der Kontrollgruppe bei 34,5 Monaten, in der Cetuximab-Gruppe hingegen nur bei 24,7 Monaten (Hazard Ratio 1,25; p = 0,137), die 3-Jahres-Überlebensraten betrugen 47,2% vs. 37,6%, im Gegensatz zur initialen Auswertung ist dieser Unterschied allerdings statistisch nicht mehr signifikant. Auch beim progressionsfreien Überleben war die Kontrollgruppe mit median 24,1 vs. 15,9 Monaten numerisch überlegen (HR 1,28; p = 0,114). Interessanterweise, so Mukherjee, gab es für die Chemoradiotherapie bisher noch nie so gute Resultate; sie war in dieser Studie ähnlich wirksam wie die Operation – jedenfalls sind die 3-Jahres-Überlebensraten vergleichbar. Ein Grund für die höheren Progressionsraten im Cetuximab-Arm könnte sein, so Mukherjee, dass weniger Patienten in diesem Arm die volle Strahlendosis erhalten hatten.

Checkpoint-Inhibitor vielver­sprechend in der Salvagetherapie

Auch das lokalisierte Karzinom von Ösophagus und/oder Magen ist nicht immer heilbar: Mehr als die Hälfte der Tumoren rezidiviert nach einer potenziell kurativen Behandlung. Zusammen mit dem nicht unerheblichen Anteil an Patienten, bei denen die Erkrankung erst nach einer Metastasierung diagnostiziert wird, benötigt also weit mehr als jeder zweite Patient eine systemische Therapie zu Lebensverlängerung oder Palliation.
Hier gibt es dringenden Bedarf an neuen wirksamen Behandlungsoptionen, die nach einer Erst- und Zweitlinientherapie eingesetzt werden können. Immuntherapien, v. a. mit Checkpoint-Inhibitoren, haben in den letzten Jahren auf vielen Gebieten der Onkologie Aufsehen erregt. Der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab wurde in der sehr umfangreichen Phase-Ib-Studie bei einer Vielzahl von Tumorentitäten in fortgeschrittenen Stadien mit Expression des PD1-Liganden PD-L1 getestet, darunter 23 Patienten mit Ösophaguskarzinomen oder Tumoren des gastroösophagealen Übergangs. Die sehr ermutigenden Ergebnisse für diese Kohorte konnte in San Francisco Toshihiko Doi, Chiba, präsentieren [3]:
Bei diesen Patienten musste bereits eine Standardtherapie versagt haben, der ECOG-Performancestatus musste bei 0 oder 1 gelegen haben. Sie erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von
10 mg/kg alle zwei Wochen für bis zu zwei Jahre, sofern keine Progression oder intolerable Toxizitäten auftraten. Primärer Endpunkt war die Gesamtansprechrate, wobei das Ansprechen im ersten halben Jahr alle acht Wochen und danach alle zwölf Wochen radiologisch geprüft wurde. Drei Viertel der Patienten litten an einem Plattenepithelkarzinom, die übrigen an Adenokarzinomen; 20 von ihnen (87%) hatten mindestens zwei Vortherapien für die metastasierte Erkrankung erhalten. Nach median 31-wöchiger Nachbeobachtungszeit hatten sieben Patienten (30,4%) angesprochen, wobei die Patienten mit Adenokarzinomen mit 40% besser abzuschneiden schienen als die mit den Plattenepithelkarzinomen (29%); bei drei weiteren Patienten (13%) war eine Krankheitsstabilisierung zu sehen, so Doi. Die progressionsfreie Überlebensrate nach sechs und nach zwölf Monaten lag bei 30,4% bzw. 21,7%. Fünf der insgesamt sieben registrierten Remissionen dauerten zum Zeitpunkt der Auswertung, nach median 40 Wochen, noch an (zwischen 24 und 46 Wochen).

Pankreaskarzinom

Adjuvante Therapie in High-volume-Zentren durchführen!

Es ist bekannt, dass die Operation eines Pankreaskarzinoms an einem Zentrum mit großer Erfahrung, d. h. hohen Patientenzahlen, mehr Erfolg verspricht als die Behandlung in weniger erfahrenen Händen. Ob das Gleiche für die adjuvante Therapie nach der Operation gilt, war bislang unklar. Margaret Mandelson vom Virginia Mason Medical Center in Seattle untersuchte diese Frage an einem Kollektiv von 245 Patienten, die an einem High-volume-Zentrum operiert, aber nur teilweise (139 von ihnen) auch dort, zu einem weiteren Teil von niedergelassenen Onkologen adjuvant behandelt worden waren [6]:
Die Patienten in den beiden Gruppen waren vergleichbar mit Ausnahme des Alters: Die in den High-volume-Zentren behandelten waren deutlich jünger (63,1 vs. 68,2 Jahren; p < 0,01). Die Therapie in erfahrenen Händen lohnte sich: Diese Patienten überlebten ab Diagnose ihres Pankreastumors median 44 Monate, die von weniger erfahrenen Kollegen behandelten nur 28 Monate (p < 0,01); nach fünf Jahren waren in der ersten Gruppe noch 38,6%, in der zweiten 24,8% der Patienten am Leben (p < 0,01). Dies lag nicht am Altersunterschied zwischen beiden Kollektiven: Wenn dieser statistisch berücksichtigt wurde, änderte das am Ergebnis nichts.
Patienten mit Pankreaskarzinom, bei denen eine kurative Therapie denkbar erscheint, sollten also in High-volume-Zentren nicht nur operiert, sondern auf jeden Fall auch adjuvant behandelt werden, so Frau Mandelson.
Prodrug in Subgruppen wirksam?
Das Pankreaskarzinom ist nach wie vor eine der tragischsten Diagnosen in der Onkologie, wobei es beinahe egal ist, ob der Tumor im resektablen oder im metastasierten Stadium diagnostiziert wird. Trotz einiger Fortschritte in den letzten Jahren wird daher weiter fieberhaft nach besseren systemischen Therapien gesucht. Eine Option schien Evofosfamid zu sein, ein Prodrug von Bromo-Isophosphoramid-Mustard, das bevorzugt unter hypoxischen Bedingungen aktiviert wird, wie sie beim Pankreaskarzinom als negativer Prognosefaktor gelten. In einer randomisierten Phase-II-Studie konnte Evofosfamid in Kombination mit Gemcitabin beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom gegenüber der Gemcitabin-Monotherapie Ansprechen, progressionsfreies Überleben und biochemisches Ansprechen (CA 19-9) signifikant verbessern [4].
In der Phase-III-Studie MAESTRO konnte dieses Konzept allerdings nicht wirklich überzeugend bestätigt werden, so Eric van Cutsem, Leuven [5]: 693 Patienten mit fortgeschrittenem, nicht resezierbarem Pankreaskarzinom hatten hier randomisiert und doppelblind Gemcitabin (1.000 mg/m2 i. v.) alleine oder in Kombination mit 340 mg/m2 Evofosfamid oral erhalten (beide Medikamente an den Tagen 1, 8 und 15 eines vierwöchigen Zyklus bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression). Die Patienten durften sechs Monate vor Einschluss in die Studie keine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie erhalten haben. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben, wo das statistische Design der Studie den Nachweis einer Überlegenheit des Verum-Arms mit einer Hazard Ratio von 0,75 nachweisen sollte. Das gelang nicht, so van Cutsem (Tab. 1):