Die Erforschung der myeloproliferativen Neoplasien – eine europäische Erfolgsgeschichte

Die chronischen BCR/ABL-negativen myeloproliferativen Neoplasien (MPN) – die Polycythaemia vera (PV), die essenzielle Thrombozythämie (ET) und die primäre (PMF) sowie die Post-PV-/Post-ET-Myelofibrose – sind erworbene Knochenmark-Erkrankungen, die von einer hämatopoetischen Stammzelle ausgehen. Diese durchweg chronischen Knochenmark-Erkrankungen betreffen in der Regel Patienten im mittleren bis fortgeschrittenen Alter, und sie sind selten: Die geschätzte Gesamtinzidenz in Europa liegt bei einer Neuerkrankung von 10.000–50.000 pro Einwohner im Jahr. Die Lebenserwartung kann weitgehend normal (bei der ET) oder leicht reduziert (bei der PV), aber mit im Median fünf bis sechs Jahren bei der PMF auch ausgesprochen reduziert sein. Verlässliche Schätzungen zur Prävalenz von MPN gibt es nicht, aber man kann davon ausgehen, dass die Zahlen aufgrund der zunehmend früheren Diagnose einerseits und der längeren Überlebenszeiten andererseits im Steigen begriffen sind.
Patienten mit MPN leiden häufig an kardiovaskulären bzw. thrombotischen, seltener an Blutungskomplikationen. Bei der Myelofibrose sind auch systemische Krankheitszeichen mit stark beeinträchtigenden konstitutionellen Sym­ptomen häufig, wie Nachtschweiß, Fieber oder Gewichtsverlust. Im Spätstadium kann es zu einer Kachexie, einer massiven Spleno- bzw. Hepatomegalie und einer extramedullären Hämatopoese kommen. Darüber hinaus haben MPN grundsätzlich eine erhöhte Neigung zur Transformation in eine Myelofibrose und/oder in eine akute Leukämie.

Die Rolle der europäischen Hämatologie

Die europäische Hämatologie spielte bereits in der Vergangenheit eine zentrale Rolle auf dem Gebiet der MPN, sowohl hinsichtlich der Grundlagen- als auch der translationalen klinischen Forschung. Europäische Wissenschaftler haben die JAK2V617-Mutation, die Mutationen im Exon 12 des JAK2-Gens sowie Mutationen im Calreticulin-Gen entdeckt, die mittlerweile als wichtige diagnostische Kriterien Eingang in die aktualisierte Klassifikation der MPN gemäß Weltgesundheitsorganisation (WHO) gefunden haben [1–3]. Durch die Herausarbeitung der Schlüsselrolle des aktivierten JAK/STAT-Signalwegs in der Pathogenese der MPN wurde die pharmazeutische Forschung motiviert, den ersten Inhibitor von JAK1 und JAK2, Ruxolitinib, zu entwickeln, der mittlerweile zur Behandlung der Mye­lofibrose und der Polycythaemia vera zugelassen ist.
Auch auf dem Gebiet  der klinischen Forschung hat Europa eine zentrale Rolle: Für die Zulassung von Ruxolitinib bei der Myelofibrose war die in Europa koordinierte und durchgeführte COMFORT-II-Studie neben der US-amerikanischen COMFORT-I-Studie essenziell [4]. Die für die Zulassung bei der Polycythaemia vera zentrale internationale RESPONSE-Studie wurde von Europa aus koordiniert und größtenteils hier durchgeführt [5].
Europäische Wissenschaftler haben als Erste genetische Haplotypen entdeckt, die das Risiko, an einer MPN zu erkranken, erhöhen, und darüber hi­naus auf die prognostische Bedeutung subklonaler Mutationen bei der PMF hingewiesen. Europäische Netzwerke von Forschern und Klinikern, die sich auf MPN konzentrieren und vor allem im European LeukemiaNet kooperieren, haben essenzielle Beiträge zur klinischen Praxis geleistet, darunter die Aufstellung klinischer Risikoscores, die Definition der Intoleranz und Resistenz gegenüber Hydoxyurea, die Formulierung von Ansprechkriterien unter Therapie sowie die Defintion von klinischen Endpunkten für Studien mit neuen Medikamenten.
Bereits vor der Ruxolitinib-Ära wurden in Europa wichtige Phase-III-Studien durchgeführt, die Therapiestandards für MPN etablieren konnten, zum Beispiel

• die ECLAP-Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von niedrig dosierter Azetylsalizylsäure zur Thromboseprophylaxe bei der PV gezeigt werden konnte,

• die PT-1- und die ANAHYDRET-Studie, in denen Hydroxyurea und Anagrelid bei Patienten mit Hochrisiko-ET verglichen wurden und

• die CytoPV-Studie, in der der optimale Hämatokrit-Zielwert bei der PV etabliert wurde.

• Europäische Wissenschaftler haben außerdem die umfangreichsten pro­spektiven Erfahrungen mit der Stammzelltransplantation bei Mye­lofibrose.

Wie geht es weiter?

Trotz der erwähnten Fortschritte bei der molekularen Charakterisierung der MPN sind weitere genetische Untersuchungen notwendig, um Treibermutationen für die etwa 20% der Patienten mit ET und PMF zu identifizieren, bei denen noch kein molekularer Marker bekannt ist. Ein noch ambitionierteres Ziel wird die Identifizierung der initialen Mutation bei MPN sein: Die derzeit bekannten Mutationen spielen zwar eine Rolle bei der Manifestation der Krankheit, sind aber offenbar nicht an ihrer Entstehung beteiligt. Ein noch schlecht verstandener Aspekt bei MPN, zu dem es noch erheblichen Forschungsbedarf gibt, ist die Progression entweder zur sekundären Myelofibrose oder zur akuten Leukämie – und das, obwohl sie sogar bei den Patienten mit ET und PV, deren Erkrankungen als mehr indolent angesehen werden, in über 25% der Fälle auftritt.
Ein besseres Verständnis der molekularen Grundlagen der MPN würde unsere Möglichkeiten entscheidend verbessern, Patienten entsprechend ihrem Progressions- und Mortalitätsrisiko zu stratifizieren. Das würde auch die Individualisierung von Therapien auf eine sicherere Basis stellen: So ist zum Beispiel die Stammzelltransplantation die einzige kurative Option, diese ist aber mit einem nicht unerheblichen Risiko behaftet. Umgekehrt muss man den kürzlich entwickelten JAK-Inhibitoren einerseits große Wirksamkeit bei der symptomatischen Behandlung der Erkrankungen zugestehen, die möglicherweise sogar das Überleben verlängert, andererseits sind JAK-Inhibitoren bisher nicht imstande, die Patienten zu heilen.
Dringend erforderlich ist daher ein besseres Verständnis der zelleigenen Anomalien, die zu diesen Erkrankungen führen oder mit ihnen einhergehen; aus solchen Einsichten könnten neuartige und wirksamere therapeutische Strategien entstehen. Um diese zu erproben und um die funktionellen Einflüsse von Mutationen besser zu verstehen, brauchen wir schließlich bessere Tiermodelle. Für solche Projekte ist es essenziell, im Rahmen der existierenden Netzwerke von europäischen Wissenschaftlern und Klinikern sorgfältig definierte Patientenproben auszutauschen und gemeinsam zu untersuchen.
Durch eine bessere Charakterisierung des einzelnen MPN-Patienten auf molekularer und zellulärer Ebene könnte seine Betreuung viel individueller erfolgen – von der Diagnose über die Prognosestellung bis hin zu Therapieentscheidungen. Insgesamt wird das die Belastung durch die Krankheit und die Komplikationsraten erheblich beeinflussen und hoffentlich das Überleben verlängern. Die Kosten, die neue Technologien und Behandlungen mit sich bringen, könnten deshalb dadurch ausgeglichen werden, dass ihre Anwendung spezifischer erfolgt und dass sie sich günstig auf die Lebensqualität der Patienten wie auch der Angehörigen und Pflegenden auswirken.

Literatur
1. James C et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature 2005; 434: 1144-8.
2. Nangalia J et al. Somatic CALR mutations in myelo­proliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med 2013; 369: 2391-405.
3. Klampfl T et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med 2013; 369: 2379-90.
4. Harrison C et al. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. N Engl J Med 2012; 366: 787-98.
5. Vannucchi AM et al. Ruxolitinib versus standard therapy for the treatment of polycythemia vera. N Engl J Med 2015; 372: 426-35.