2nd Immunotherapy of Cancer Conference (ITOC-2)

Manche Immunologen haben ihre Aufmerksamkeit „Tumor-infiltrierenden Lymphozyten“ (TIL) zugewandt, die darauf programmiert sind, Tumorzellen anzugreifen. Sie lassen sich zu höchst wirksamen Waffen machen, indem man sie aus dem Tumorgewebe entnimmt, ex vivo zu größeren Zellzahlen expandiert und dem Patienten wieder infundiert. Mit solchen „adoptiven T-Zell-Therapien“ gelingt bei einigen Patienten mit metastasiertem Melanom sogar eine Heilung.

Man isoliert die T-Zellen aus Operationsmaterial oder Biopsien, vermehrt sie in Zellkulturen und gibt sie dem Patienten zusammen mit hochdosiertem Interleukin 2
wieder zurück. 86 Patienten mit inoperablem Melanom, die auf Standardtherapien refraktär waren und eine Lebenserwartung von etwa zwei Monaten hatten, erhielten in einer Studie, die Michal Besser, Beer Sheba, vorstellte, solche Zellen. Von 80 bisher auswertbaren Patienten sprachen 28 (35%) an, davon acht (10%) komplett, 14 weitere Patienten erreichten eine Krankheitsstabilisierung. Die Responder überlebten median 58, die Non-Responder sechs Monate.  Keiner der Patienten mit einer Komplettremission erlitt bisher ein Rezidiv, und auch einige derer mit partieller Remission zeigen ein anhaltendes Ansprechen. Gegen den Checkpoint-Inhibitor Ipilimumab refraktäre Patienten sprachen mindestens so gut oder sogar besser an als diejenigen, die noch keine Immuntherapie erhalten hatten, während Patienten, die vorher BRAF-Inhibitoren erhalten hatten, schlechter abschnitten.
Prädiktiv für die Wirksamkeit einer TIL-Therapie waren die Ausschüttung hoher Konzentrationen an Interferon γ und Granulozyten-Makrophagen-Koloniestimulierendem Faktor (GM-CSF) durch die T-Zellen sowie die Anwesenheit einer bestimmten Subpopulation von Zellen (CD8+CD28+CD33+), die offenbar für die Wirkung verantwortlich sind. Um diesen Therapieansatz weiterzuentwickeln, so Frau Besser, bietet sich die Kombination mit Immuncheckpoint-Inhibitoren an: Ipilimumab verbessert offenbar die Aktivierung der T-Zellen und sollte daher vielleicht am besten gegeben werden, bevor man die TIL entnimmt. Dagegen könnte es sinnvoll sein, PD-1-Inhibitoren wie Nivolumab und Pembrolizumab hinterher zu verabreichen, um der Hemmung der Anti-Tumor-Reaktivität der Zellen entgegenzuwirken.
Die Kombination von TIL mit Checkpoint-Inhibitoren wird auch bereits durch klinische Daten gestützt, so Jeff Webber, Tampa: So verstärkt die neoadjuvante Gabe von Ipilimumab die Infiltration von Melanomen mit CD8+ T-Zellen. In einer Phase-I-Studie wurden elf von zwölf Patienten erfolgreich so behandelt. Die erste Dosis Ipilimumab wurde zwei Wochen vor Entnahme einer Biopsie zur Gewinnung der TIL gegeben, die zweite während der Expansionsphase. Eine komplette und fünf partielle Remissionen sowie eine Krankheitsstabilisierung über mehr als 24 Wochen waren das Resultat, und TIL wurden dabei in wesentlicher höherer Zahl gewonnen als nach Gabe von Vemurafenib.
Um diesen Ansatz zu verbessern, so Webber, scheint die Blockade eines weiteren Checkpoint-Moleküls, des 4-1BB, durch Antikörper vielversprechend: In vitro lässt sich dadurch die Teilungsrate der TIL und damit die Ausbeute im Expansions-Schritt erhöhen. Außerdem wird das Gleichgewicht der T-Zellen weg von CD4+ und regulatorischen hin zu mehr CD8+ und Antigen-spezifischen Zellen verschoben, und die Ausschüttung von Zytokinen wie Interferon γ erhöht sich. Geplant ist nun eine Studie, in der die Patienten zunächst einen PD-1-Antikörper erhalten sollen. Die TIL, die daraufhin aus ihrem Tumormaterial gewonnen werden, werden zur Expansion mit einem 4-1BB-Antikörper inkubiert, und nach dem Transfer dieser Zellen fährt man mit der PD-1-Blockade fort.

Josef Gulden

2nd Immunotherapy of Cancer Conference, 25.–27. März 2015 in München.