Zusammenfassung

Knochenmetastasen sind bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen häufig. Ziel der Therapie ist primär die Reduktion von skelettalen Komplikationen, v. a. von Knochenschmerzen, pathologischen Frakturen, spinalen Kompressionssyndromen und hyperkalzämischen Episoden, aber auch von strahlentherapeutischen und chirurgischen Eingriffen, die durch Knochenmetastasen getriggert werden. Durch die Vermeidung solcher Komplikationen lässt sich die Lebensqualität verbessern und bei einigen Patienten sogar die Überlebenszeit verlängern.

Zur medikamentösen Behandlung von Knochenmetastasen werden in erster Linie Bisphosphonate und RANK-Liganden-Antikörper eingesetzt. Beide Klassen von Medikamenten verringern die Inzidenz von Hyperkalzämien, skelettalen Komplikationen und Knochenschmerzen. Bei den Nebenwirkungen stechen vor allem die Kieferosteone­krosen hervor, zu deren Vermeidung die Patienten vor Beginn der Therapie zahnärztlich untersucht werden sollten. In vergleichenden Studien war der RANK-Liganden-Antikörper Denosumab dem Aminobisphosphonat Zoledronat überlegen, was die Reduktion skelettaler Komplikationen anging.

Verstärkt wird das Problem der skelettalen Komplikationen von Knochenmetastasen durch eine bei Tumorpatienten häufig zu sehende Osteoporose, zu deren Entstehung sowohl die Grunderkrankung als auch diverse (vor allem hormonelle) Therapien beitragen. Bisphosphonate ebenso wie RANK-Liganden-Antikörper haben sich zur Erhaltung der Knochendichte bei diesen Patienten bewährt. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass Bisphosphonate auch in der adjuvanten Therapie zur Vermeidung von Knochenmetastasen beitragen könnten. Eine große Metaanalyse bestätigt diese Hypothese, aber nach wie vor ist unklar, welche Patienten von dieser Option profitieren könnten.

 Allgemeines zur Knochen­metastasierung

Die Osteoonkologie hat ebenso wie andere Bereiche der Onkologie in den letzten Jahrzehnten große Fortschritte erlebt. Zwar sind Patienten mit ossären Metastasen weiterhin chronisch (d. h. unheilbar) erkrankt, trotzdem ist es gelungen, durch neue und konsequent durchgeführte Behandlungsmethoden die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern, skelettale Komplikationen zu verzögern und Knochenschmerzen zu verringern. Neben den klassischen Methoden der Tumorbehandlung sind es osteoprotektive Medikamente wie Bisphosphonate (BP) und RANKL-Antikörper, die diesen Fortschritt eingeleitet haben. Beide Substanzklassen sind inzwischen gut etabliert und zeichnen sich durch exzellente Verträglichkeit aus. Daher werden knochenspezifische Medikamente als Dauertherapie bei Knochenmetastasen verabreicht, unabhängig von zytotoxischen Medikamenten und lokalen Behandlungen wie Strahlentherapie und Operationen.
Knochenmetastasen sind bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen häufig. Die Inzidenz dürfte in Deutschland bei 36–40.000 neuen Fällen pro Jahr liegen, die Prävalenz bei 120–150.000. Knochenmetastasen treten typischerweise im Achsenskelett (Wirbelsäule, Becken, Rippenthorax, Schädel) und in den proximalen Femora und Humeri auf. Grund dafür ist die Existenz des Plexus vertebralis, der von der Schädelbasis bis zum Becken reicht und eine retrograde Metastasierung über klappenlose venöse Geflechte ermöglicht. Die Brustdrüse hat wie auch die Prostata, die Niere, die Schilddrüse und das Bronchialsystem direkten Anschluss an den Plexus. Nur sehr selten findet man Knochenmetastasen in den Händen, Füßen, Unterarm- und Unterschenkelknochen. Das muss bei der Diagnostik unbedingt berücksichtigt werden.
Knochenmetastasen zerstören den Knochen, indem Tumorzellen über die parakrine Sekretion von osteotropen Substanzen den RANK/RANKL/OPG-Signalweg aktivieren, der zu einer gesteigerten Osteoklasten-Aktivierung führt ^[1–4]. Bei der nachfolgenden Zerstörung der Knochenmatrix werden zuvor eingelagerte Wachstumsfaktoren freigesetzt, die zu einer Steigerung der proliferativen Aktivität der Tumorzellen beitragen können (Abb. 1). Antiosteolytische Substanzen hemmen die Neubildung und/oder Aktivierung von Osteoklasten und reduzieren so das Ausmaß der skelettalen Zerstörung.
Das Ziel aller Therapiemaßnahmen bei Knochenmetastasen ist die Reduktion sogenannter skelettaler Komplikationen. An erster Stelle der Komplikationen, die bekämpft werden müssen, steht der Knochenschmerz, gefolgt von pathologischen Frakturen, spinalen Kompressionssyndromen und hyperkalzämischen Episoden. In klinischen Studien zur Effektivität von Bisphosphonaten und RANKL-Antikörpern wird der Einsatz von Strahlentherapie und operativen Techniken ebenso als skelettale Komplikation (SRE=skeletal-related-event) gewertet. Beide sind aber Surrogatmarker für Knochenschmerz und drohende Frakturen. Die Vermeidung solcher Komplikationen verbessert nicht nur die Lebensqualität, sondern trägt bei einigen Patienten auch zur Verlängerung der Überlebenszeit durch Vermeidung von Immobilität und Hospitalisierung bei.

Bisphosphonate
Bisphosphonate sind Substanzen mit hoher Affinität zur Knochenmatrix ^{[5, 6]}. Daher können sie sowohl zur Diagnostik von Knochenmetastasen (Skelett-Szintigrafie) als auch zu deren Behandlung eingesetzt werden. In der Onkologie sind vier Bisphosphonate zugelassen: Clodronat, Pamidronat, Ibandronat und Zoledronat ^[7–11]. Sie können alle intravenös verabreicht werden, Clodronat und Ibandronat auch oral. Bisphosphonate werden nach Anlagerung an die ossäre Matrix von aktiven Osteoklasten inkorporiert. Die Aufnahme führt zu apoptotischen Effekten in den Riesenzellen und damit zur Reduktion ihrer Zahl und Aktivität. Bisphosphonate senken dramatisch die Inzidenz von Hyperkalzämien, reduzieren die Häufigkeit skelettaler Komplikationen und verringern den Knochenschmerz (Abb. 2). Bisphosphonate sollten auch nach einer Progression der ossären Metastasierung weiter verabreicht werden, da über eine Resistenzbildung der Osteoklasten nichts bekannt ist.
Bisphosphonate haben typische Nebenwirkungen. Zu den häufigsten gehören: gastrointestinale Störungen (orales Clodronat und Ibandronat), Akute-Phase-Reaktionen (Pamidronat, Ibandronat, Zoledronat), Nierentoxizität (Pamidronat, Zoledronat) und Kiefer­osteonekrosen (Pamidronat, Ibandronat, Zoledronat). Patientinnen, die Amino-Bisphosphonate erhalten, sollten zuvor einem Zahnarzt oder einem Oral-/Kieferchirurgen vorgestellt werden, um die Häufigkeit von Kieferosteonekrosen (osteonecrosis of the jaw, ONJ) zu reduzieren. Hilfreich sind dabei Laufzettel, die im Internet abrufbar sind oder von der Pharmaindustrie zur Verfügung gestellt werden. Die aktuellen Leitlinien zu Diagnostik, Therapie und Prophylaxe der ONJ sind hier abrufbar.

RANKL-Antikörper (Denosumab)
Denosumab ist ein neuentwickelter humaner Antikörper mit hoher Affinität zu RANK-Ligand (RANKL). RANKL wird von Osteoblasten gebildet und bindet an RANK auf der Oberfläche der Osteoklasten ^[12–14]. Die Signalübertragung ist Voraussetzung für die Fusion von Osteoklasten aus Vorläuferzellen und für die Aktivierung reifer Klasten. Denosumab wirkt wie Osteoprotegerin, der physiologische Gegenspieler von RANKL und unterbricht dadurch den „Teufelskreis“ der Knochenzerstörung. Denosumab wird in einer Dosis von 120 mg monatlich subkutan verabreicht. In klinischen Studien zur Reduktion skelettaler Komplikationen in der Therapie von Knochenmetastasen hat Denosumab gegenüber dem Bisphosphonat Zoledronat Überlegenheit gezeigt, sowohl bei Patientinnen mit Mammakarzinom, als auch bei Patienten mit Prostatakarzinom und anderen soliden Tumoren ^[15–17].
In der integrierten Analyse (n = 5.723) zeigten sich die Daten robust über alle Tumorentitäten und mit nur marginalen Variationen [18]: Für die Zeit bis zum Auftreten der ersten Komplikation ergab sich eine Risikoreduktion um 17% (HR 0,83; 95%-Konfidenzintervall 0,76–0,90; p < 0.001 für Überlegenheit; Abb. 3) und für das Auftreten des ersten und aller weiteren Ereignisse eine Reduktion um 18% (HR 0,82 – Zahl der Ereignisse für Denosumab 1.360, für Zoledronsäure 1.628). Die überlegene Wirksamkeit zeigt sich auch in der Verlängerung des Zeitraums bis zur Zunahme der Knochenschmerzen um fast vier Monate (Mammakarzinom) und in einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualität ^[19–21].
Das Nebenwirkungsspektrum von Denosumab ist deutlich begrenzter als das der Aminobisphosphonate (Tab. 1). Allerdings treten unter der Antikörperbehandlung ebenfalls Kieferosteonekrosen auf (s. oben), numerisch sogar etwas häufiger ^[22]. Eine weitere Komplikation sind Hypokalzämien, die doppelt so häufig wie unter Zoledronsäure waren. Diese Verdoppelung spiegelt einerseits die Wirksamkeit des Antikörpers wider, ist aber auch Anlass, vorsichtig mit ihm umzugehen ^[23].

Die Tumortherapie-induzierte Osteoporose
Es ist keineswegs nur die Therapie, die im Rahmen einer Tumorerkrankung zu einer Osteoporose führen kann, es kann auch die Grundkrankheit selbst sein. Sowohl reduzierte körperliche Aktivität und Immobilisierung als auch Nausea, Mangelernährung und direkte Effekte des Tumors können zu einer Reduktion der Knochenmasse führen ^[24].
Insbesondere die medikamentöse Therapie muss als eigenständiger Risikofaktor gesehen werden. Zahlreiche Chemotherapeutika können den Knochen direkt – auch  ohne dass es zur Ausschaltung der gonadalen Aktivität kommt – schädigen. Weitaus nachhaltiger wird der Knochen aber durch den Hypogonadismus beeinträchtigt, der bei Patienten mit hormonempfindlichen Tumoren erklärtes und erwünschtes Therapieziel ist. Beim Mammakarzinom und beim Prostatakarzinom kann das durch Rezeptorblockade oder totalen Hormonentzug erreicht werden ^{[25, 26]}. Abfallende Östrogen- und Androgenspiegel führen zu einem Anstieg von RANKL, bei gleichzeitigem Abfall von Osteoprotegerin. Die Tatsache, dass eine Chemotherapie indirekt (durch Ausschalten der Gonaden) einen Knochenmasseverlust verursachen kann, wird von vielen Hämatologen und Onkologen übersehen. Daher soll nochmals betont werden, dass es nicht nur um Frauen mit Mammakarzinom und Männer mit Prostatakarzinom geht, sondern um alle Patienten mit den unterschiedlichsten Tumorentitäten, die ein therapeutisches Risiko tragen ^[27–30].

Behandlungsmöglichkeiten der Tumortherapie-induzierten Osteoporose
Ziele der Therapie und Prophylaxe der primären und sekundären Osteoporose sind die Vermeidung von Frakturen, der Erhalt der Knochenmasse und -qualität und die Verbesserung der Lebensqualität der Patienten. Die Empfehlungen zur Prävention eines Knochenmasseverlustes durch eine Tumortherapie folgen den Leitlinien des Dachverbandes Osteologie (DVO) von 2014 (Kurzversion). Ziel einer sinnvollen Prophylaxe ist die Verbesserung der Knochendichte und Knochenqualität durch Veränderung der Lebensweise des Patienten.
Zwar gibt es zahlreiche medikamentöse Möglichkeiten zur Behandlung der Osteoporose, aber zu keiner anderen Substanzklasse liegen bei der Tumortherapie-induzierten Osteoporose so gute Resultate vor wie zu den Bisphosphonaten:
Eine exemplarische Studie zu diesem Thema war die ABCSG-12-Studie ^{[31, 32]}. Die Untersuchung zeigte den dramatischen Abfall der Knochendichte bei prämenopausalen Patientinnen unter totaler Östrogenblockade. Sinn der vierarmigen Studie (n = 401) war es, die Schutzfunktion des Bisphosphonats Zoledronat zu untersuchen, und so wurden die Patientinnen in einem der Anastrozol- bzw. Tamoxifen-Arme jeweils mit 4 mg Zoledronat i. v. alle sechs Monate behandelt (sämtliche Patientinnen erhielten außerdem Goserelin). Durch die Hinzunahme des Bisphosphonats konnte die Knochendichte über 36 Monate fast komplett bewahrt werden (Abb.4).
Da Zoledronat hier – im Gegensatz zur Hochdosisbehandlung bei Knochenmetastasen – nur in geringer Menge verabreicht wurde, wurden in der Untersuchung auch keine Fälle von Nephrotoxizität und Kieferosteonekrosen beobachtet. Auch für den Einsatz von Clodronat, Risedronat und Iban­dronat liegen sehr gute Ergebnisse zur Verbesserung der Knochendichte bei Tumortherapie-induzierter Osteoporose vor ^[33–36].

Therapie der Tumortherapie-induzierten Osteoporose mit Denosumab
Ellis et al. ^[37] publizierten 2008 die ersten Ergebnisse zu Mammakarzinom-Patientinnen mit einer durch Aromatasehemmer induzierten Osteopenie. Bei fast allen denjenigen Frauen, die den Antikörper erhalten hatten, hatte sich die Knochendichte verbessert. Bei der kleinen Anzahl an Patientinnen waren allerdings keine signifikanten Unterschiede in der Frakturhäufigkeit nachweisbar.
Das Studienkonzept bei Männern mit nicht metastasiertem Prostatakarzinom war ähnlich dem der Frauen unter Aromatasehemmern ^[38]. 734 Patienten unter Androgen-Entzug erhielten 60 mg Denosumab alle sechs Monate oder Placebo-Injektionen (n = 734). Die Antikörper-Therapie führte bereits nach zwölf Monaten zu einer signifikanten Reduktion der kumulativen Inzidenz von vertebralen Frakturen, die auch noch nach zwei und drei Jahren nachgewiesen werden konnte (Abb. 5).
Prävention von Metastasen beim Mammakarzinom
Kaum eine Einsatzmöglichkeit von osteoprotektiven Substanzen ist in den letzten Jahren so kontrovers diskutiert worden wie die Option zur Vermeidung von Knochenmetastasen. Das liegt zum größten Teil an den sehr divergenten Ergebnissen der einzelnen Studien, insbesondere zum adjuvanten Einsatz von Clodronat ^[39–42], Zoledronat ^[43–46] und Ibandronat ^[47]. Es würde den Rahmen dieser Zusammenfassung sprengen, die einzelnen Studien im Detail zu erörtern – zu unterschiedlich sind Applikationsweise, Patientenkollektive und Einschlusskriterien.

Die Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group
Im Dezember 2013 stellte Coleman anlässlich des San Antonio Breast Cancer Symposiums die EBCTCG-Metaanalyse zur adjuvanten Bisphosphonat-Therapie zur Vermeidung von Metastasen beim Mammakarzinom vor ^[48]. Bevor sie kritisch bewertet werden soll, ganz kurz die Ergebnisse: Analysiert wurden die individuellen Daten von Patientinnen mit Mammakarzinom, die in der adjuvanten Situation nach Randomisierung mit Bisphosphonaten oder mit Placebo bzw. Nihil behandelt wurden. Identifiziert wurden 36 Studien (n = 22.982), sieben mit Clodronat, 29 mit Aminobisphosphonat-Behandlung. Daten zur Metaanalyse wurden übermittelt von 22 Studien (n = 17.791), für Frauen unter Clodronat-Therapie zu 98% (n = 5.053/5.174), für Patientinnen unter Aminobisphosphonat-Therapie zu 72% (n = 12.738/17.808).
Bisphosphonate, adjuvant verabreicht, reduzieren das Auftreten von Knochenmetastasen und verbessern das Gesamtüberleben postmenopausaler Brustkrebspatientinnen: Es zeigte sich eine Reduktion des Risikos für ossäre Metastasen um 34% (p = 0,00001; Abb. 6). Das Mortalitätsrisiko durch Brustkrebs reduzierte sich um 17% (p = 0,004). Nicht-ossäre Metastasen wurden nicht signifikant verringert. Der Effekt ist unabhängig vom Hormonrezeptor- und Nodalstatus sowie von der Anwendung zytotoxischer Substanzen. Die positiven Effekte sind für Clodronat und Aminobisphosphonate in gleicher Weise nachweisbar, nicht aber bei prämenopausalen Frauen. Kein Effekt konnte gezeigt werden für kontralaterale Mammakarzinome oder lokoregionäre Rezidive.
Hat die Metaanalyse die offenen Fragen geklärt? Die Antwort lautet: Jein! Zwar konnte zum ersten Mal in einer Metaanalyse gezeigt werden, dass der adjuvante Einsatz von Bisphosphonaten zu einer Reduktion von Knochenmetastasen und zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens führt (und das immerhin in einer Größenordung von 3% absolut!), aber wir wissen immer noch nicht, welche Patientinnen tatsächlich davon profitieren.

Summary

Osteoprotection in osteooncology
Patients with advanced malignant disease frequently suffer from bone metastases. The primary therapeutic goal in these cases is a reduction of skeletal complications, mainly bone pain, pathologic fractures, spinal compressions syndromes and episodes of hypercalcemia, but also of radiation and surgical interventions triggered by bone metastases. Avoiding these complications can improve quality of life and in some patients even prolongs survival.
Drugs used for therapy of bone metastases mainly involve bisphosphonates and RANK-ligand antibodies. Both classes of drugs can reduce the incidences of hypercalcemia, skeletal complications and bone pain. The most prominent adverse event of both groups of drugs is osteonecrosis of the jaw, which often can be prevented by referring the patients to a dental examination before starting the treatment. In comparative studies the RANK-ligand antibody denosumab was superior to the aminobisphosphonate zoledronic acid in reducing skeletal complications.
In patients with bone metastases the risk of sleketal complications often is increased by osteoporosis, which is frequently seen in tumor patients, because it is promoted by the disease itself as well as by – especially hormonal – therapies. Bisphosphonates as well as RANK-ligand antibodies have shown to preserve bone density in these patients. In addition, there is evidence for efficacy of bisphosphonates in the prevention of bone metastases when given as adjuvant therapy. A large meta-analysis has confirmed this hypothesis, but at present it is not clear which patients would benefit most from such a treatment.