Multiples Myelom: Neue Optionen mit mono­klonalen Antikörpern

Die Einführung von Immunmodulatoren und Proteasominhibitoren hat die Therapie des multiplen Myeloms in den letzten Jahren enorm vorangebracht, aber heilbar ist die Erkrankung noch immer nicht. Beinahe alle Patienten müssen mit Rezidiven rechnen, bei denen die progressionsfreien Zeiten sukzessive geringer werden. Die Entwicklung neuer Substanzen ist deshalb von größter Bedeutung, und mittlerweile stehen auch hier monoklonale Antikörper kurz vor dem Einzug in die Klinik.

Monoklonale Antikörper werden seit mehr als 15 Jahren in der Lymphom-Therapie angewendet und sind jetzt erstmals auch reif für die Therapie des multiplen Myeloms. Auf den Myelomzellen, so Hartmut Goldschmidt, Heidelberg, finden sich zahlreiche Antigene, die für einen immuntherapeutischen Angriff geeignet erscheinen; Antikörper gegen das CD38-Antigen, vor allem Daratumumab, sind in der Entwicklung am weitesten fortgeschritten. Daratumumab bewirkte in Monotherapie in Phase-I- und Phase-II-Studien einen signifikanten Rückgang des M-Proteins und eine Abnahme der Plasmazellen im Knochenmark bei refraktären Patienten und wies ein akzeptables Toxizitätsprofil auf. Von der US-amerikanischen Food and Drug Administration wurde ihm deshalb eine „Breakthrough Therapy Designation“ zuerkannt.
In In-vitro-Studien erwies Daratumumab sich auch als sehr brauchbarer Kombinationspartner, weshalb es in einer Phase-I/II-Studie, die beim ASH-Kongress vorgestellt wurde, in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Myelom zum Einsatz kam [1]. Darin, so Goldschmidt, war die Verträglichkeit dieser Kombination ausgezeichnet, und bei allen Patienten war eine deutliche Abnahme des M-Proteins zu registrieren. Die Gesamtansprechrate lag in einer Dosiseskalations-Kohorte bei 100% (mit 31% kompletten und 46% sehr guten partiellen Remissionen) und in einer Expansionskohorte, in der die maximal tolerierte Dosis von 16 mg/kg gegeben wurde, bei 86,7% (mit 6,7% kompletten und 43% sehr guten partiellen Remissionen). Patienten, die den Antikörper für mindestens sechs Monate erhalten konnten, sprachen zu drei Viertel mit mindestens einer sehr guten partiellen Remission an. Ein beschleunigtes Infusionsschema erschien in dieser Studie tolerierbar, wenngleich es mit mehr Grad-1/2-Nebenwirkungen verbunden war. Diese Kombination soll nun in zwei Phase-III-Studie weiterentwickelt werden: In der einen (MMY3003, POLLUX), die bereits Patienten rekrutiert [2], werden Daratumumab, Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktären Myelom mit Lenalidomid/Dexamethason verglichen werden, in der anderen (MMY3008, MAIA), die in Kürze starten soll [3], erfolgt der gleiche Vergleich in der Erstlinientherapie.
In einer Phase-Ib-Studie, die ebenfalls beim ASH-Kongress vorgestellt wurde, erwies sich Daratumumab auch in Kombination mit mehreren weiteren Myelom-Regimes (Bortezomib/Dexamethason, Melphalan/Dexamethason oder Thalidomid/Dexamethason sowie Pomalidomid/Dexamethason) als hochwirksam und sicher, so Goldschmidt [4]. Das Ansprechen der ersten 25 Patienten war unabhängig vom verwendeten „Backbone“-Regime ausgezeichnet, so Philippe Moreau, Nantes, und die Zugabe des Antikörpers war nicht mit mehr Toxizität assoziiert. Wichtig: Daratumumab schien sich nicht negativ auf die Mobilisierung von Stammzellen auszuwirken, sodass es auch als Induktionstherapie bei jungen Patienten geeignet sein könnte. Auch hier sind mehrere Phase-III-Studien geplant oder laufen bereits.