CML: BCR-ABL-Inhibitor hochwirksam bei resistenten Patienten

Mit der Entwicklung selektiver Inhibitoren der ABL-Tyrosinkinase in den 1990er-Jahren zur Therapie der chronischen myeloischen Leukämie (CML) begann der Einzug der zielgerichteten Therapie in die Onkologie. Weil sich auch hier wie bei den herkömmlichen Krebstherapien Resistenzen entwickeln können, gibt es mittlerweile die dritte Generation von ABL-Hemmstoffen. Ponatinib (Iclusig®), so Andreas Hochhaus, Jena, wurde entwickelt, um therapieresistenten Patienten mit BCR-ABL-positiver Leukämie (CML und ALL) eine Alternative anbieten zu können. Zugelassen ist es „zur Behandlung erwachsener Patienten in allen Phasen der CML, die gegen Dasatinib oder Nilotinib resistent sind oder diese Substanzen nicht vertragen und für die eine nachfolgende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht angezeigt ist oder deren CML-Zellen die T315I-Mutation aufweisen.“ Ganz ähnlich ist die Indikation auch bei erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) formuliert.

Ponatinib hemmt als einziger bisher verfügbarer Inhibitor BCR-ABL-Kinasen mit dieser T315I-Mutation. Es ist aber darüber hinaus ein Pan-BCR-ABL-Inhibitor, der auch alle anderen Varianten und überdies weitere Kinasen wie die des VEGF-, des FGF- und des PDGF-Rezeptors sowie KIT, FLT3 und die SRC-Kinase hemmt. In der Phase-II-Studie PACE konnte Ponatinib bei 70% der Patienten in der chronischen Phase der CML mit T315I-Mutation eine komplette zytogenetische und bei 58% eine gute molekulare Remission erzielen [1]. Bei den intensiver vorbehandelten Patienten mit Resistenzen oder Unverträglichkeit gegenüber den anderen Inhibitoren, aber ohne T315I-Mutation erreichten insgesamt 39% aller behandelten Patienten mindestens eine gute molekulare Remission (BCR-ABL < 0,1% nach dem Internationalen Standard). Das Ansprechen war dauerhaft: 83% der Patienten hatten auch nach drei Jahren noch mindestens eine gute zytogenetische Remission, 82% der Patienten waren zu diesem Zeitpunkt noch am Leben, 61% progressionsfrei.

Besorgnis erregte zunächst der Befund, dass sich bei rund einem Fünftel der Patienten unter Ponatinib Gefäßverschlüsse einstellten, zwei Drittel davon schwer. Es zeigte sich aber sehr bald, dass dieses Phänomen dosisabhängig ist und dass das Risiko mit einer Reduktion der Ponatinib-Dosis stark sinkt, ohne dass die anti-leukämische Wirksamkeit der Therapie nachlässt. Für Patienten mit erhöhtem Risiko für Gefäßverschlüsse, so Hochhaus, sollten deshalb Therapienutzen und Risiko sorgfältig abgewogen werden. Unterstützt durch ein wissenschaftliches Komitee bestätigte die europäische Zulassungsbehörde deshalb im Januar 2015 die weitere Verwendung von Ponatinib in den zugelassenen Indikationen, für die eine neue Fachinformation veröffentlicht wurde. Empfohlen wird weiter ein Patienten-Monitoring entsprechend den klinischen Empfehlungen. Außerdem sollte man eine Reduktion der Anfangsdosis von 45 mg/d nach Erreichen einer guten zytogenetischen Remission erwägen sowie einen Therapieabbruch, wenn es nach drei Monaten nicht zu einem kompletten hämatologischen Ansprechen gekommen ist.

In einer beim ASH-Kongress im Dezember 2014 vorgestellten Analyse der PACE-Daten wurde deutlich, dass die 2-Jahres-Raten für progressionsfreies und Gesamtüberleben umso besser sind, je schneller und je tiefer die BCR-ABL-Konzentrationen nach Beginn der Therapie mit Ponatinib sinken [2]. Im Jahr 2015 werden mehrere neue Studien zu Ponatinib starten, darunter eine Dosisoptimierungs-Studie in der (zugelassenen) Drittlinientherapie. Sie wird ebenso weltweit durchgeführt wie eine weitere Studie, in der Ponatinib bei Patienten, bei denen Imatinib versagt hat, mit Nilotinib verglichen werden soll. Hochhaus selbst wird in Deutschland eine Beobachtungsstudie zu Ponatinib leiten.