Immuntherapie beim BRAF-mutierten metastasierten Melanom

Der Fall

Bei der Patientin (Jahrgang 1956) war im August 2009 ein fortgeschrittenes, ulzeriertes malignes Melanom diagnostiziert worden (Tumordicke des Primarius am linken Bauch 5 cm nach Breslow, Clark-Level V), das auch bereits Lungen- und abdominelle Lymphknotenmetastasen aufwies, d. h. es lag ein klinisches Stadium IV vor (pT4b N0 M1c). Die alleinstehende Patientin hatte den Tumor zwar beobachtet, einen Arztbesuch aber aus Angst vor den Konsequenzen vermieden. Klinisch war sie beschwerdefrei bei einem ECOG-Performancestatus von durchgehend 0.

Verlauf

Die Patientin erwies sich im Verlauf als sehr compliant. Ab September 2009 wurde sie mit zwölf Zyklen Dacarbazin (DTIC, 1.000 mg/m2 alle vier Wochen) behandelt, auf das sie – wie nur etwa jeder zehnte Patient mit fortgeschrittenem Melanom – gut ansprach. Als der Tumor schließlich wieder progredient zu werden begann, wurde die DTIC-Therapie beendet und im September 2010 eine Paclitaxel-Chemotherapie begonnen. Ein Progress nach nur einmonatiger Behandlung (Abb. 1) führte zu der Entscheidung, eine Induktionstherapie mit dem anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab zu starten, der zu diesem Zeitpunkt noch nicht zugelassen war, aber im Rahmen des deutschen Compassionate-Use-Programms zur Verfügung stand.
Die Patientin erhielt von November 2010 bis Januar 2011 viermal im Abstand von drei Wochen 3 mg/kg KG Ipilimumab i. v., ohne irgendwelche immunologischen Nebenwirkungen zu entwickeln.
Schon einen Monat nach Ende der Induktionsbehandlung (Februar 2011) waren im Thorax-CT keine Lungenherde mehr zu sehen, die abdominellen Lymphknotenmetastasen hatten sich verkleinert (Abb. 2) und waren nach neun Monaten in weiter zunehmender Regression (Abb. 3); auch hier waren keine Lungenmetastasen mehr abgrenzbar.
Die partielle Remission bzw. Krankheitsstabilisierung, die sich in diesen radiologischen Befunden ausdrückte, dauerte bis zum April 2012 an, als sich im abdominellen CT in dem im Unterbauch lokalisierten Lymphknoten-Konglomerat ein langsamer Progress bemerkbar machte. Aber erst als im Juni 2012 ein eindeutiger Progress darstellbar war (Abb. 4), erklärte die Patientin sich zu einer Exstirpation des mesenterialen Bauchtumors bereit, bei der allerdings auch neue Leber-Filiae gefunden wurden.

Abb. 1: Ausgangsstaging vor Ipilimumab Abdomen-CT in 10/2010).

Abb. 2: Erstes Staging nach vier Zyklen Ipilimumab (Abdomen-CT in 2/2011).

Abb. 3: Restaging-Befund nach neun Monaten (Abdomen-CT in 10/2011).

Abb. 4: Langsame Größenprogredienz des LK-Konglomerats seit 4/2012 (eindeutiger Befund im Abdomen-CT in 6/2012).

Eine molekulargenetische Testung des Tumors hatte inzwischen eine BRAF-Mutation ergeben. Folgerichtig nahm die Patientin zwischen September 2012 und April 2013 an einer klinischen Studie zu einem BRAF-Inhibitor teil, der zunächst eine erneute Remission bzw. eine Stabilisierung bewirkte. Nach lediglich sieben Monaten entwickelten sich jedoch neue Lebermetastasen, und das abdominelle Lymphknotenkonglomerat wuchs erneut, sodass man von einer Resistenzenzwicklung gegenüber dem BRAF-Inhibitor ausgehen musste.
Zurzeit ist die Patientin in eine klinische Studie mit einem PD-1-Inhibitor eingeschlossen, in der sie allerdings in den Chemotherapie-Arm randomisiert wurde. Zeigt sich beim nächsten Staging ein erneuter Progress, so kann sie jedoch im Rahmen des Protokolls in den Arm wechseln, in dem der PD-1-Inhibitor verabreicht wird. Nach wie vor ist ihr Allgemeinzustand mit einem ECOG-Performancestatus von 0 ausgezeichnet.

Diskussion

Die beschriebene Kasuistik illustriert die Entwicklung beim fortgeschrittenen Melanom in den letzten Jahren: Hatte der Tumor bis vor Kurzem eine sehr ungünstige Prognose [1, 2], bieten heute sowohl zielgerichtete Therapien mit BRAF-Inhibitoren (bei Vorliegen von BRAF-Mutationen im Tumor) als auch die Immuntherapie mit dem anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab den Patienten potenziell die Aussicht auf eine signifikante Überlebensverlängerung [3–5]. Die beiden therapeutischen Strategien unterscheiden sich allerdings, was den durchschnittlichen Therapieverlauf betrifft:
Die BRAF-Inhibitoren wirken schnell, aber Resistenzentwicklung bzw. Progress stellen sich ebenfalls sehr rasch, nämlich nach median weniger als sieben Monaten ein [6]. Immuntherapien hingegen wirken initial meist langsamer, die Wirkung kann aber bei einem Teil der Patienten anhaltender sein: Unter dem einzigen bisher verfügbaren Immuntherapeutikum Ipilimumab wurde bei etwa einem Fünftel der Patienten eine Dauer der immunvermittelten Tumorregression von mehreren Jahren beschrieben [3]. Auch im vorliegenden Fall hat die Patientin im Stadium IV bei gutem Allgemeinzustand und ohne klinische Beschwerden bereits mehr als drei Jahre überlebt.
Die aktuelle S3-Leitlinie zum malignen Melanom differenziert bei ihren Empfehlungen zur Erstlinientherapie fortgeschrittener Tumoren nach den Kriterien „niedrige Tumorlast, geringe Progression“ und „hohe Tumorlast, schnelle Progression“ [7]. Im ersten Fall sollte unabhängig vom BRAF-Mutationsstatus die Möglichkeit einer Immuntherapie mit Ipilimumab geprüft werden, weil sich ihre Wirkung oft nur mit einer gewissen Verzögerung einstellt [3, 6, 8], dann aber eine Chance auf ein eventuelles Langzeitüberleben bietet [3]. Evidenz-basierte Empfehlungen darüber sind zwar noch begrenzt [7–9], aber retrospektive Untersuchungen scheinen zu belegen, dass Patienten davon profitieren, wenn sie die Immuntherapie initial, d. h. noch vor dem BRAF-Inhibitor, erhalten [8, 10]. In einer Analyse des italienischen Compassionate-Use-Programms überlebten vorbehandelte Patienten mit BRAF-Mutation sogar länger, wenn sie zuerst die Immuntherapie und erst nach deren Versagen einen BRAF-Inhibitor erhalten hatten; dieser ist auch in sehr weit fortgeschrittenem Zustand noch wirksam [11].

Literatur
1. Garbe C et al. Oncologist 2011; 16: 5-24.
2. Korn EL et al. J Clin Oncol 2008; 26: 527-534.
3. Hodi FS et al. N Engl J Med 2010; 363: 711-723.
4. Robert C et al. N Engl J Med 2011;364:2517-2526.
5. Chapman P et al. N Engl J Med 2011; 364: 2507-2516.
6. Sosman JA et al. N Engl J Med 2012; 366: 707-714.
7. Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms“; online unter:
www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/032-024OL.html
8. Ascierto PA et al. J Translat Med 2012; 10: 107.
9. Jang S, Atkins MB., Lancet Oncol 2013; 14: e60-69.
10. Ackerman A et al. J Clin Oncol 2012;30 (suppl): abstr 8569.
11. Ascierto PA et al. Clin Oncol 2013; 31 (Suppl.; abstr 9035)/Asco 2013,
Oral Presentation, #9035.