"Wir haben das Ziel, weitestgehend von der Chemotherapie wegzukommen"

Prof. Dr. Andreas Engert, Klinikum der Universität Köln, ist Leiter der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe, die in den vergangenen 35 Jahren mehr als 18.000 Patienten mit Hodgkin-Lymphom in Studien behandelt und dadurch für Diagnostik, Therapie und Nachsorge dieser Patienten weltweit beachtete Standards etabliert hat. Am Rande der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) in Mailand gab Prof. Engert Auskunft über den derzeitigen Stand der Hodgkin-Forschung, aber auch zur Situation der klinischen Forschung überhaupt in Deutschland.

Was tut sich Neues beim Hodgkin-Lymphom – insgesamt und hier beim EHA-Kongress?

Engert: Eine der aufregendsten Neuentwicklungen der letzten Jahre war zweifellos die Zulassung des Antikörper-Toxin-Konjugats Brentuximab Vedotin – seit 2011 in den USA und seit 2012 in Europa – für Patienten mit CD30-positivem rezidiviertem Hodgkin-Lymphom nach Hochdosis-Chemotherapie oder mindestens zwei vorhergehenden Polychemotherapien sowie für das anaplastische großzellige Lymphom nach einer Polychemotherapie. Die nächste potenzielle Zulassung für Brentuximab Vedotin könnte kommen für die Erhaltungstherapie nach Hochdosistherapie bei Patienten mit Resterkrankung – da lief die große randomisierte Studie AETHERA, deren erste Daten wir frühestens Ende des Jahres auf dem ASH-Kongress sehen werden.
Für die Erstlinienbehandlung wird das Hodgkin-Lymphom ja in Europa in drei Risikogruppen eingeteilt, und in der höchsten Risikostufe – in den fortgeschrittenen Stadien – läuft weltweit eine Zulassungsstudie für Brentuximab. Unsere Studiengruppe hat jetzt hier beim EHA-Kongress eine randomisierte Phase-II-Studie auch in der First-line-Therapie vorgestellt mit 100 Patienten. Darin haben wir gezeigt, dass die Kombination aus unserem reduzierten BEACOPP-Schema (ohne Bleomycin und Vincristin) in Kombination mit Brentuximab Vedotin sehr gut wirksam ist, genauso gut wie die Chemotherapie, die wir sonst benutzen und ein bisschen besser verträglich. Die bessere der beiden Varianten, die wir hier gegeneinander getestet haben, werden wir ab Ende diesen oder spätestens Anfang nächsten Jahres in der Phase-III-Studie HD21 mit 1.400 Patienten mit dem alten Standard vergleichen. Wir hoffen, dass wir damit mindestens genauso effektiv, aber mit weniger Nebenwirkungen behandeln können. Außerdem werden wir sehr wahrscheinlich für die frühen Stadien eine randomisierte Phase-II-Studie mit der Substanz machen.

Generell geht es beim Hodgkin-Lymphom inzwischen nicht mehr so sehr um eine Erhöhung der Heilungsrate, die ja sowieso schon sehr hoch liegt, sondern v.a. um bessere Verträglichkeit und die Vereinfachung des Schemas – richtig?

Engert: Genau, die große Zielrichtung ist derzeit, die Therapie weniger toxisch zu machen, ohne dabei an Wirksamkeit zu verlieren. Die Messlatte liegt sehr hoch, wir heilen ja derzeit klar über 80% der Patienten, wir haben in den Studien nach fünf Jahren eine Tumorkontroll-Rate von 90% und Gesamtüberlebens-Raten von 95% – das ist eigentlich kaum mehr zu verbessern. Das Ziel ist jetzt mittel- oder langfristig, diese Therapien sicherer zu machen und am besten ganz von Chemo- und Strahlentherapie wegzukommen, weil ja viele dieser Patienten nicht an ihrem Hodgkin-Lymphom, sondern leider nach 15 oder 20 Jahren an Herz- und Kreislaufproblemen, Lungenversagen und vor allen Dingen auch an Zweittumoren sterben. Das ist tragisch, wenn man von einer Krebserkrankung geheilt wurde und zehn Jahre nach der Bestrahlung Brust- oder Lungenkrebs oder eine Leukämie bekommt. Besonders tragisch ist es natürlich bei den jungen Patienten – das Hodgkin-Lymphom ist immerhin die häufigste Krebserkrankung bei den unter 30-Jährigen.
Deshalb wollen wir möglichst von den aggressiven Therapien weg – in den fortgeschrittenen Stadien konnten wir z. B. mit dem eskalierten BEACOPP-Protokoll den Anteil der Patienten, die eine Strahlentherapie bekommen müssen, von früher 70% auf 11% reduzieren. Dafür sind natürlich solche neuen, zielgerichteten Substanzen hervorragend geeignet, und Brentuximab Vedotin ist da erst der Anfang – man muss sich vorstellen, dass es als Einzelsubstanz bei Patienten, die vier Vortherapien hatten und alle transplantiert worden waren, bei über 90% wirksam war und bei 75% komplette bzw. partielle Remissionen erzielt hat, und dass es nach drei Jahren noch Patienten gibt, die praktisch keine Behandlung mehr gebraucht haben – das ist schon bemerkenswert. Dass es immer mehr dieser neuen Medikamente gibt, lässt eine solche Hoffnung – Heilung ohne Chemo- und Radiotherapie – für die Zukunft realistisch erscheinen.

Der G-BA hat die Substanz Brentuximab ja nun bewertet und ihr einen „geringen Zusatznutzen“ bescheinigt, sie aber ansonsten wegen ihres Orphan-drug-Status unbehelligt gelassen. Wie sehen Sie diese Angelegenheit?

Engert: Natürlich sind Bewertungen von nicht-randomisierten Studien schwierig. Die Bewertung durch den G-BA – nach den Vorgaben des IQWiG – ist problematisch: Das ist in meinen Augen eine Bewertung, die wissenschaftlichen Kriterien widerspricht, weil die Kollektive in den Studien auf kleine Subgruppen heruntergebrochen werden, sodass die Ergebnisse nicht mehr signifikant sind. Das ist für ein Land wie Deutschland mit hohen wissenschaftlichen Standards keine adäquate Herangehensweise. Und es ist auch nicht fair. Natürlich muss man bei der Vielzahl neuer, teurer Medikamente eine Balance finden, aber auf der anderen Seite haben wir hier sehr viele Medikamente auf dem Markt, die mehr schaden als nutzen und für die viele Milliarden im Jahr ausgegeben werden.

Welche Möglichkeiten haben Sie als Studiengruppe, Einfluss auf das Studiendesign zu nehmen, sodass zum Beispiel eine zweckmäßige Vergleichstherapie eingesetzt wird und am Ende auch vernünftige Vergleiche möglich sind – sodass die Bewertung durch IQWiG und G-BA positiver ausfallen könnte?

Engert: Das wäre natürlich sehr zu begrüßen – und die Firmen reden ja tatsächlich mit uns. Ein ganz großes Problem ist aber in Europa und insbesondere in Deutschland diese EU-Novelle, die jetzt schon zehn Jahre alt ist und uns bei der Durchführung von klinischen Studien einen ungeheuren bürokratischen Aufwand beschert hat, der die Studien enorm verteuert. Das kann sich fast nur noch die Industrie leisten, d. h. die Pharma-unabhängige Forschung wird dadurch insbesondere in Deutschland extrem stark behindert. Unsere Studiengruppe ist eine der wenigen, die hier noch mithalten kann. Die klinische Forschung wird fast nur noch von der Industrie dominiert, die zweifellos gute Studien macht, aber natürlich nur das Ziel hat, ihre Substanzen zuzulassen.
Das Ganze muss man auch vor dem Hintergrund sehen, dass wir – das kann ich ohne Übertreibung sagen – die erfolgreichste Studiengruppe weltweit sind beim Hodgkin-Lymphom und auch in Deutschland eine der erfolgreichsten Studiengruppen: Wir haben über Jahrzehnte in unseren Therapieoptimierungsstudien die Behandlung des Hodgkin-Lymphoms so weit entwickelt, dass wir heute über 80% der Patienten heilen können. Und wir waren in den letzten Jahren auch ein Vorläufer beim Zurückfahren der Toxizität der Therapien – ohne an Wirksamkeit einzubüßen. Wir haben das Glück, dass in unserer Gruppe viele sehr engagierte und aktive Ärzte mitarbeiten, die wirklich Interesse haben an diesen Patienten und viel Energie in die Dokumentation stecken, obwohl sie kaum Geld dafür bekommen. Aber die weitere Entwicklung dieser Art von Forschung ist stark gefährdet durch bürokratische Hemmnisse – bloß interessiert das in der Politik leider niemanden.

Wie sieht die Zukunft ihrer klinischen Hodgkin-Forschung aus?

Engert: Wir untersuchen ganz intensiv die Lebensqualität unserer Patienten, haben das immer schon gemacht, weil eben unsere bisherigen Therapien leider zum Teil – v. a .in den fortgeschrittenen Stadien – so toxisch sind. Wir haben von 10.000 Patienten aus unseren Studien die Lebensqualitäts-Daten, die wir demnächst publizieren werden. Die Lebensqualität ist wichtig und wird immer wichtiger, gerade bei einer heilbaren Erkrankung wie dem Hodgkin-Lymphom, und das geht in unsere Studienplanungen natürlich mit ein. Und wir haben tatsächlich das Ziel – das ich für erreichbar halte, weitestgehend von der Chemotherapie wegzukommen, vielleicht zunächst nicht in fortgeschrittenen, aber zumindest in frühen Stadien.

Zur weiteren Entwicklung in der Onkologie: Gibt es hier nicht einen Trend, jede Erkrankung zu einer Orphan disease zu machen – Stichwort „individualisierte Medizin“?

Engert: Das stimmt, aber ich glaube nicht, dass das langfristig so weiter gehen wird. Zum Beispiel hat man beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom in den letzten Jahren gedacht, dass es in immer mehr immer kleinere molekulare Subgruppen zerfällt, die alle individuell behandelt werden müssen. Die Resistenzentwicklung ist hier allerdings ein echtes Problem, und neuerdings gibt es Therapien, v. a. Immuntherapien, von denen wir vor Kurzem noch nicht zu träumen gewagt hätten und die unwahrscheinlich interessant aussehen: Bei denen ist es egal, welche molekularen Defekte die Tumorzellen aufweisen, die sind in der Lage, auch resistente Zellen zu zerstören und sind bei vielen Patienten anwendbar, die auch schon gegen andere Therapien resistent sind.
Es könnte gut sein, dass das den Run auf diese individuellen Therapien zumindest verlangsamen wird. Im Übrigen wird die Industrie es auch gar nicht schaffen, für diese zahllosen kleinen Subgruppen von Patienten jeweils eigene Therapien zu entwickeln – von denen dann viele womöglich auch nicht funktionieren werden.

Interview: Josef Gulden