Molekularpathologie des Lungenkarzinoms
Zusammenfassung
In den letzten 15 Jahren hat das Wissen um die genetischen Veränderungen beim Lungenkrebs exponentiell zugenommen. Hier ist vor allem das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom besonders gut untersucht worden.
Bei jüngeren Frauen, insbesondere bei Wenig- oder Nie-Raucherinnen werden häufiger Mutationen im Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR) beobachtet, die sehr gut durch Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt werden können. Des Weiteren spielen EML4-ALK-Translokationen und ROS1-Translokationen eine Rolle, die ebenfalls durch spezifische Substanzen wie Crizotinib sehr viel besser behandelbar sind als mit konventioneller Chemotherapie.
In diesem Artikel werden die technischen Voraussetzungen zum Nachweis von primären Mutationen, aber auch von Resistenzmutationen aufgeführt. Resistenzveränderungen wie die Amplifikation anderer Faktoren – wie C-MET – werden ebenfalls beschrieben. Deren Wertigkeit ist aber noch nicht durch entsprechende Studien belegt. Für die ebenfalls sehr häufig (allerdings eher bei Rauchern) auftretenden K-RAS-Mutationen gibt es bisher noch keine spezifische Therapie.
Plattenepithelkarzinome zeigen häufiger Mutationen im DDR2-Gen und Amplifikationen des Typ-1-Rezeptors für Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGFR-1), die ebenfalls therapeutisch beeinflusst werden können. Ein Problem sind zurzeit noch die relativ kleinen endoskopisch gewonnenen Biopsien, die zum einen limitierte Möglichkeiten der genetischen Analyse, zum anderen auch für immunhistochemische Verfahren nicht unbedingt repräsentative Tumorausschnitte bieten. Zudem stören die in diesen Biopsaten ebenfalls vorhandenen Bindegewebs- und Entzündungszellen häufig die Analysen. Zu diesem Zweck können Anreicherungsverfahren wie Mikrodissektion an routinemäßig entnommenen Gewebeproben eingesetzt werden. Die verbesserte Sensitivität der neueren Sequenzierverfahren – wie Next Generation Sequencing (NGS) – ermöglichen ebenfalls eine Verwertung von kleinen Biopsaten und auch zytologischen Proben.
In Zukunft werden daher Verfahren wie Gen-Panel-Testungen mit den neuen Analyseverfahren durchzuführen sein. Die so gewonnenen Daten dürften noch weitere Aufschlüsse in Bezug auf therapeutische Beeinflussbarkeit der Lungenkarzinome und auch deren weitere Prognose geben.
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Molecular pathology of lung cancer
Summary
The knowledge of genetic changes in lung cancer has increased exponentially within the last 15 years. Here, particularly non-small-cell lung carcinoma (NSCLC) has been studied thoroughly.
In younger women, especially light or non-smokers, mutations within the epidermal growth factor-receptor (EGFR) have been observed frequently, which can be treated very well with tyrosine kinase Inhibitors. Furthermore, EML4-ALK translocations and ROS1 translocations are important, because these patients also benefit from specific drugs like Crizotinib in comparison to conventional chemotherapy.
In this article, the technical requirements for the detection of primary mutations, but also of resistance mutations, are listed. Changes leading to resistance – like the amplification of factors like c-MET – are also mentioned. Their value, however, has not yet been documented by comparative studies. So far, there is no specific therapy for the frequently occurring K-RAS mutation (mostly in smokers).
Squamous cell cancers frequently show mutations within the DDR2-gene and amplifications of the fibroblast growth factor-receptor 1 (FGFR-1), which can also be influenced therapeutically.
At the moment, the scarcity of biopsy material obtained by endoscopy is still a problem. First, it offers only limited opportunities for genetic analyses, on the other hand it may not show representative tumor segments, that are suitable for immunohistochemical procedures. In addition, connective tissue and inflammatory cells within these biopsies can distort the analysis. To circumvent these obstacles, enrichment procedures, e.g. microdissection techniques, could be used in routinely taken tissue samples. The improved sensitivity of newer sequencing procedures like Next Generation Sequencing (NGS) also allow the use of small biopsies as well as cytological specimens. Therefore, in the future it will be necessary to use procedures like gene-panel testing with the recently introduced analytical methods.
The data thus obtained are likely to give further clues regarding the prognosis as well as the way lung cancer can be influenced therapeutically.
Dr. med. Markus Tiemann
Institut für Hämatopathologie Hamburg
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