In Deutschland zählt Brustkrebs zu den häufigsten Ursachen für krebsbedingte Todesfälle und ist die häufigste Krebserkrankung bei Frauen [3]. Der am weitesten verbreitete Subtyp ist mit circa 70 % der Hormonrezeptor(HR)-positive Brustkrebs [4]. Diese Tumoren sind entweder mit dem ER oder dem Progesteronrezeptor (PR) ausgestattet. 75 % der Erkrankten werden positiv auf den ER getestet [5]. Die Standardtherapie besteht hier aus endokrinen Therapien in Kombination mit Inhibitoren der Cyclin-abhängigen Kinasen 4/6 (CDK4/6i) [6–9]. Im Therapieverlauf können jedoch Resistenzen gegenüber endokrinen Therapien auftreten, wobei eine östrogenunabhängige Aktivierung des ER-Signalwegs, beispielsweise über den PI3K/AKT-Signalweg, eine bedeutende Rolle spielt [10, 11].
Im Fokus: der PI3K/AKT-Signalweg
Ungefähr 50 % der Personen mit einem fortgeschrittenen und/oder metastasierten HR+/HER2– Brustkrebs weisen Mutationen in den Tumoronkogenen PIK3CA und AKT1 sowie im Tumorsuppressorgen PTEN auf. Diese Mutationen sind weitgehend stabil und treten sowohl im Primärtumor als auch in den Metastasen auf [12–15]. Damit verbunden ist häufig eine Hyperaktivierung des PI3K/AKT-Signalwegs, die das Tumorwachstum stimuliert und mit einer schlechten Prognose assoziiert ist [16–21]. Mittlerweile gibt es vielversprechende Ansätze, die darauf abzielen, eine simultane Hemmung sowohl des endokrinen als auch des PI3K/AKT-Signalwegs zu erreichen. Durch die Kombination des AKT-Inhibitors Capivasertib mit dem Östrogenrezeptor-Antagonisten Fulvestrant kann somit das Tumorwachstum verlangsamt und die Krankheitsprogression verzögert werden [2].
Die Phase-III-Studie CAPItello-291
Die CAPItello-291-Studie ist eine randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Capivasertib plus Fulvestrant im Vergleich zu Placebo plus Fulvestrant bei der Behandlung von Betroffenen mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten HR-positiven Brustkrebs mit oder ohne PIK3CA/AKT1/PTEN-Alteration(en) [2].
Der duale primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) sowohl in der Gesamtpopulation als auch in der Population mit PIK3CA/AKT1/PTEN-Alteration(en) [2]. Die Zulassung beruht auf der alterierten Subpopulation.
Verlängertes PFS: Vorteile unter Capivasertib
In der PIK3CA/AKT1/PTEN-alterierten Population reduzierte die Kombination aus Capivasertib plus Fulvestrant im Vergleich zu Placebo plus Fulvestrant das Risiko für Progression oder Tod statistisch signifikant um relativ 50 % (Hazard Ratio [HR] 0,50; 95 %-Konfidenzintervall [95 %-KI] 0,38–0,65; p < 0,001). In der Population mit PIK3CA/AKT1/PTEN-Alterationen lag das mediane PFS bei 7,3 Monaten für die Behandlung mit Capivasertib in Kombination mit Fulvestrant. Dies stellt mehr als eine Verdopplung im Vergleich zur Kontrollgruppe (Placebo + Fulvestrant) dar, die ein medianes PFS von nur 3,1 Monaten aufwies (Abb. 1) [2].
