Hämolytische Krankheit beim Fetus und Neugeborenen

Die hämolytische Krankheit beim Fetus und Neugeborenen (hemolytic disease of the fetus and newborn, HDFN) kommt durch eine fetomaternale Blutgruppeninkompatibilität zustande. Voraussetzung hierfür ist, dass die Mutter ein bestimmtes Blutgruppenantigen nicht trägt, gegen das sie Antikörper gebildet hat, z. B. im Rahmen einer Bluttransfusion oder einer vorausgegangenen Schwangerschaft. Sind diese Antikörper plazentagängig, können sie die fetale Zirkulation erreichen und die Erythrozyten des Fetus zerstören, sofern dieser das betreffende Antigen vom Vater geerbt hat [1]. Durch die Hämolyse kommt es zu einer Anämie mit gesteigerter extramedullärer Hämatopoese, Retikulozytose und Freisetzung von kern­haltigen Erythrozyten in die Blutzirkulation (Erythroblastosis fetalis). Die Anämie führt weiterhin zu einer Steigerung des Herzzeitvolumens (HZV), die gegeben­en­falls mit einer dilatativen Kardio­megalie einhergeht. Bei fortschreitender Verschlechterung kommt es zu fetalem Aszites, Pleura- und Perikarderguss sowie zu einer Ansammlung von Flüssigkeit im Interstitium (Hydrops fetalis) [2].

IgM-Antikörper

Die meisten Blutgruppeninkompatibilitäten zwischen Mutter und Fetus betreffen das AB0-System. Da die Isoagglutinine Anti-A und Anti-B jedoch hauptsächlich zur Klasse der IgM-Antikörper gehören, können diese die Plazenta nicht passieren; ferner sind die Antigene A und B auf fetalen Erythrozyten noch nicht gut ausgebildet. Aus diesen Gründen kommt es nur selten zu einem schwerwiegenden HDFN, ausgelöst durch AB0-Inkompatibilität. Da mütterliche Isoagglutinine jedoch auch ohne vorherige Sensibilisierung vorliegen, können milde Fälle bereits in der ersten Schwangerschaft auftreten [3]. Bei früher Entlassung aus der Geburtsklinik und sichtbarem Ikterus sollte daher zur Vermeidung bzw. rechtzeitigen Erkennung einer schweren Hyperbilirubinämie, z. B. infolge AB0-Inkompatibilität, ein Bilirubin-Screening und ggf. eine Bestimmung von Blutgruppe und Coombs-Test des Kindes (direkter Antihumanglobulin-Test) sowie eine Empfehlung zur Kontrolle beim weiterbehandelnden ärztlichen Personal erfolgen [4].

IgG-Antikörper

Antikörper der Klasse IgG werden im Gegensatz zu IgM-Antikörpern durch einen aktiven Transportprozess in die fetale Blutzirkulation transportiert. Auch nach Einführung der prä- und postpartalen Anti-D-Prophylaxe sind Anti-D-Antikörper die wichtigste Ursache schwerer Verlaufsformen der HDFN [2]. Denn trotz Kombination der prä- und postpartalen Anti-D-Immunprophylaxe kommt es bei 0,1–0,3 % der RhD-negativen Schwangeren, die ein RhD-positives Kind entbinden, zu einer RhD-Alloimmunisierung [5]. Weiterhin besteht insbesondere in Ländern mit niedrigem Einkommen eine große Lücke zwischen dem Bedarf und der Versorgung mit Immunglobulinen zur Rhesusprophylaxe und auch in Ländern mit hohem Einkommen ist die Versorgung unterhalb des optimalen Grenzwertes, sodass davon auszugehen ist, dass weltweit hundertausende RhD-negative Frauen keinen Zugang zu einer geeigneten Immunprophylaxe haben [6]. Neben Anti-D-Antikörpern führen ferner Antikörper der Spezifität Anti-K, Anti-c, Anti-E sowie Antikörper gegen weitere Antigene des Rhesussystems am häufigsten zu einer hämolytischen Erkrankung [2]. Anti-K-Antikörper führen im Vergleich zu Anti-D-Antikörpern zu einer schwerwiegenderen Anämie, da diese bereits erythrozytäre Progenitor-Zellen im Knochenmark zerstören und es zu einer Einschränkung der Erythropoese kommt; dadurch ist die Hyperbilirubinämie weniger stark ausgeprägt [7].

Gezielte Rhesusprophylaxe

In Deutschland empfiehlt die Richtlinie Hämotherapie die präpartale Anti-D-Prophylaxe vom Ergebnis eines nichtinvasiven Pränataltests zur Bestimmung des fetalen Rhesusfaktors (NIPT-RhD) abhängig zu machen: Eine Anti-D-Prophylaxe bei einer RhD-negativen Schwangeren ist nämlich nicht notwendig, wenn der Fetus mit einem NIPT als RhD-negativ bestimmt wurde [4]. Diese Empfehlung zur gezielten Anti-D-Prophylaxe wurde 2020 auch in die „Mutterschafts-Richtlinien“ übernommen und als Kassenleistung zugelassen. Sie bezieht sich allerdings nur auf Einlingsschwangerschaften [8, 9]. Abb. 1 zeigt die immunhämatologischen Untersuchungen im Rahmen der Schwangerschaft und die gezielte Rhesusprophylaxe nach den aktuellen „Mutterschafts-Richtlinien“.

Ein NIPT-RhD sollte zwischen der Schwangerschaftswoche (SSW) 11+0 und 28 post menstruationem durchgeführt werden. Vor der SSW 11+0 kann die Konzentration von zellfreier fetaler DNA unterhalb der Nachweisgrenze vorliegen und es besteht ein erhöhtes Risiko für falsch-negative NIPT-RhD-Ergebnisse. Spätestens zum Zeitpunkt SSW 29+6 muss ein NIPT-RhD-Ergebnis vorliegen. Wird dieser Zeitpunkt verpasst, sollte eine ungezielte Anti-D-Prophylaxe verabreicht werden [10].

Diagnostisches Vorgehen beim Nachweis von Alloantikörpern

Bei jeder Schwangeren sollte zu einem möglichst frühen Zeitpunkt neben der Bestimmung der Blutgruppe und des Rh-Faktors D der Mutter ein Antikörper-Suchtest (AKS) erfolgen. Ein weiterer AKS ist bei allen Schwangeren in der Schwangerschaftswoche 23+0 bis 26+6 durchzuführen [8]. Der AKS ist ein indirekter Coombstest, bei dem Patientenserum mit Testerythrozyten, die bekannte Blutgruppenantigene aufweisen, und Coombs-Serum inkubiert wird. Bei Vorhandensein von irregulären Antikörpern kommt es zu einer Agglutination. In diesem Fall stellen sich vor allem drei Fragen: Wie hoch ist das Risiko, dass die gefundene Antikörperspezifität eine HDFN auslöst? Tragen die fetalen Erythrozyten das korrespondierende Antigen? Zeigt der Fetus Zeichen einer hämolytischen Anämie [11]? Ein mögliches Vorgehen bei Nachweis von maternalen Antikörpern zeigt Abb. 2.

Der kritische Antikörper-Titer, unter dem eine HDFN mit Entwicklung eines fetalen Hydrops als unwahrscheinlich angenommen wird, liegt in der Röhrchentechnik bei Anti-D-Antikörpern bei 8 bis 32. Die Gelkartenmethode zeigt um 2,1 (95%-KI 1–3,3) höhere Anti-D-Titer als die Röhrchentechnik; ein kritischer Grenzwert wurde für die Gelkartentechnik bisher allerdings nicht etabliert [12]. Die Diagnostik und Überwachung der fetalen Anämie erfolgt durch die dopplersonographische Messung der peak systolic velocity (PSV) der A. cerebri media (MCA). Durch die Anämie kommt es zu einem gesteigerten HZV und einer verminderten Blutviskosität und dadurch zu einem erhöhten Blutfluss mit Erhöhung der MCA-PSV [13]. Eine MCA-PSV > 1,5 MoM (multiples of median) konnte bei nicht hydropen Feten eine mittelschwere bis schwere Anämie detektieren [11].

Therapiemöglichkeiten in utero

Für die HDFN gibt es keine direkte Heilung. Die antenatale Behandlung stützt sich in erster Linie auf die Durchführung von intrauterinen Transfusionen (IUT). Als alternatives Management finden (ggf. zusätzlich zur IUT) intravenöse Immunglobulingaben und therapeutischer Plasmaaustausch Anwendung [14]. Für die IUT wird typischerweise frisches Blut der Blutgruppe 0 RhD-negativ benutzt, das leukozytenreduziert ist und zur Verhinderung einer Graft-versus-host-Reaktion mit 25 Gy bestrahlt wird. Die transfundierten Erythrozyten dürfen das korrespondierende Antigen der vorhandenen Allo-Antikörper nicht tragen und werden auf einen Hämatokrit (HKT) von 75–85 % eingestellt. Ein HKT unter 75 % könnte zu einer Volumenüberladung des Fetus führen, ein HKT über 85 % wäre zu viskös und schwierig zu applizieren [13].

Postnatales Management

Bei der frühen Neugeborenen-Anämie kommt es bei HDFN durch die Hämolyse in den ersten sieben Lebenstagen zu einem schnellen Anstieg des unkonjugierten Bilirubins, da die unreife kindliche Leber die Konjugation des Bilirubins noch nicht suffizient übernehmen kann. Je nach Schwere der Hyperbilirubinämie und Anämie wird sie mit einer Phototherapie, Transfusionen und/oder Austauschtransfusionen behandelt. Die Austauschtransfusion zielt auf eine Reduktion des Bilirubins sowie der maternalen Antikörper ab, während die intrauterine oder postpartale kindliche Transfusion primär der Sauerstoffversorgung dient [3].

Es kann jedoch im Verlauf auch zu einer sogenannten „late-onset“-Anämie kommen, die ca. zwei Wochen nach Geburt auftritt. Hier können zwei Formen unterschieden werden: die hyporegenerative Anämie und die späte (persistierende) hämolytische Anämie. Erstere ist durch eine ineffektive Erythropoese des Neugeborenen mit erniedrigten Retikulozyten und fehlenden fetalen Erythrozyten charakterisiert [3]. Es werden mehrere Ursachen diskutiert: Hochtitrige, passiv erworbene Anti-D-Antikörper könnten im kindlichen Knochenmark eine Hämolyse der erythroiden Zellen auslösen, die nicht notwendigerweise mit einem erhöhten Bilirubinspiegel einhergeht [15]. Weiterhin scheint die Verabreichung von intrauterinen Transfusionen zu einer länger persistierenden Hemmung der Erythropoese zu führen – der Effekt steigt bei mehr als zwei IUT merklich an. Daher sollte bei vorausgegangenen IUT die Messung des Hb-Wertes und der Retikulozytenzahl über zwei bis drei Monate nach Geburt erfolgen, um einen möglichen Transfusionsbedarf zu erkennen [16]. Bei der späten (persistierenden) hämolytischen Anämie liegt hingegen ein aktives, regenerierendes Knochenmark vor. Ursächlich für die Anämie ist eine anhaltende immun­hämatologische Hämolyse [3]. Die beiden Anämieformen sind in Tab. 1 gegenübergestellt.

Als restriktiver Schwellenwert für eine Erythrozytenkonzentratgabe wird ein Hb-Wert zwischen 7,2 und 8,8 g/dl angegeben. Bei Neugeborenen nach intrauteriner Transfusion müssen zelluläre Blutprodukte bestrahlt werden. Es wird ein Transfusionsvolumen von 15 ml/kg KG empfohlen [17].

Fazit

Durch Fortschritte in der fetomaternalen Medizin und die Einführung nichtinvasiver Untersuchungen wie die nichtinvasive Messung des fetalen Rhesusfaktors und die dopplersonographische Messung der MCA-PSV hat sich das Management der HDFN in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert. Allerdings haben weltweit hunderttausende RhD-negative Frauen keinen Zugang zu einer geeigneten Immunprophylaxe. Sollte im Rahmen des Ersttrimester-Screenings eine Alloimmunisierung der Schwangeren mit erhöhtem Risiko für eine fetale Anämie nachgewiesen werden, ist eine Zuweisung in ein Perinatalzentrum indiziert. Die Behandlung der kindlichen Anämien in utero stützt sich in erster Linie auf die Durchführung von intrauterinen Transfusionen. Im Rahmen der postnatalen Behandlung des Kindes ist zu beachten, dass eine Nachbetreuung über mehrere Monate notwendig sein kann, da die mütterlichen Antikörper lange in der Neugeborenenzirkulation persistieren können und eine Hyporegeneration des Knochenmarks vorliegen kann. Um eine mögliche Erholung des Knochenmarks und den Transfusionsbedarf des Kindes postnatal vorherzusagen, bietet sich neben der Bestimmung von Hb-Wert und Hämolyseparametern auch die Bestimmung der Retikulozytenzahl und des Anti-D-Titers an.