Immuntherapie hält Einzug bei gastrointestinalen Tumoren

Trotz einer Vielzahl etablierter Therapien für gastrointestinale Tumoren in der Erst- und Zweitlinie besteht großer Bedarf an neuen Behandlungsmöglichkeiten, vor allem in der resistenten und refraktären Situation. Wie bei vielen soliden und hämatologischen Tumoren hält die Immuntherapie derzeit auch Einzug in das Armamentarium zur Therapie gastrointestinaler Tumoren. Beim Magen-, hepatozellulärem, kolorektalem und Pankreaskarzinom präsentieren sich Checkpoint-Inhibitoren als wirksame und gut verträgliche Optionen, wie beim diesjährigen ASCO-GI-Symposium in San Francisco gezeigt wurde.

Neue Studienergebnisse bei fortgeschrittenem gastro-ösophagealem Karzinom
Bei intensiv vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Karzinom des Magens und des gastro-ösophagealen Übergangs wurde in der multizentrischen, doppelblinden Phase-III-Studie ONO-4538-12 die Therapie mit Nivolumab (3 mg/kg alle zwei Wochen) gegen Placebo verglichen [1]. Eingeschlossen waren 493 Patienten mit Tumoren, die gegenüber wenigstens zwei Chemotherapien refraktär waren. Die Patienten waren im Median 61–62 Jahre alt und wurden in Japan, Korea und Taiwan rekrutiert. Bei mehr als 80% von ihnen war der Tumor im Magen lokalisiert, und etwa 74% der Patienten wiesen Metastasen in wenigstens zwei Organen auf. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Im Median betrug es 5,32 Monate unter Nivolumab und 4,14 Monate unter Placebo (Hazard Ratio 0,63; p < 0,0001; Abb. 1). Nach zwölf Monaten lebten noch 26,6% der Patienten im Nivolumab- versus 10,9% derer im Placebo-Arm. Der Überlebensvorteil zeigte sich in allen untersuchten Subgruppen.

Auch das progressionsfreie Überleben war signifikant unterschiedlich: Median überlebten die Patienten 1,61 versus 1,45 Monate progressionsfrei (HR 0,60; p < 0,0001) und nach zwölf Monaten waren 7,6% versus 1,5% der Patienten in den beiden Versuchsarmen noch ohne Progress am Leben. Ein Ansprechen wurde bei 11,2% der Patienten unter Nivolumab, aber bei keinem im Placebo-Arm beobachtet, eine stabile Erkrankung erreichten 29,1% und 25,2% der Patienten. Eine Tumorreduktion gleich welchen Ausmaßes wurde in 37,3% der Fälle unter Nivolumab und in 12,4% im Placebo-Arm gesehen. Die Therapie wurde gut vertragen und könnte daher eine Option für Patienten mit mehreren vorangegangenen Therapielinien sein. Zudem sollte Nivolumab in früheren Therapielinien beim Magenkarzinom und Karzinomen des gastro-ösophagealen Übergangs untersucht werden, so das Fazit der Autoren.
Keinen Vorteil brachte die zusätzliche Gabe von Everolimus zu Paclitaxel nach Versagen eines Floropyrimidin-/Platin-haltigen Regimes [2]. Die Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie RADPAC der deutschen Arbeitsgemeinschaft für internistische Onkologie (AIO) randomisierte 300 Patienten mit ein bis drei vorangegangenen Therapielinien. Der primäre Endpunkt war auch hier das Gesamtüberleben. Der erste Patient wurde im Oktober 2011 eingeschlossen, die Rekrutierung aber im September 2015 aufgrund der geringen Beteiligung frühzeitig gestoppt. Die Studienteilnehmer erhielten median zwei Therapiezyklen. Das Gesamtüberleben betrug median 6,12 versus 5,03 Monate (HR 0,93; p = 0,544), das progressionsfreie Überleben median 2,20 versus 2,07 Monate (HR 0,88; p = 0,273). Patienten, die mit Taxanen vorbehandelt wurden, profitierten möglicherweise besser von der experimentellen Therapie. Biomarker-Untersuchungen könnten weitere geeignete Patienten-Subgruppen identifizieren, so die Autoren.

Effektive Therapieoptionen für selektierte Patienten mit Kolorektalkarzinom

Die zielgerichete Therapie mit Vemurafenib zusätzlich zu Irinotecan plus Cetuximab bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und BRAF-Mutation führte zu einer Risikoreduktion bezüglich des progressionsfreien Überlebens um 58% [3]. 99 Patienten erhielten in der SWOG S1406-Studie Cetuximab plus Irinotecan alleine oder mit zusätzlichem Vemurafenib. Im Vemurafenib-Arm betrug das mediane progressionsfreie Überleben 4,4 Monate gegenüber
2,0 Monaten ohne den BRAF-Inhibitor (HR 0,42; p = 0,0002). Ein Ansprechen zeigten 16% versus 4% der Patienten unter der Dreier- gegenüber der Zweierkombination, eine Stabilisierung der Erkrankung 48% versus 17%. 48% der Patienten im Kontrollarm wechselten nach Progress in den Vemurafenib-Arm über. Mit Vemurafenib traten häufiger Nebenwirkungen auf, was möglicherweise auch der längeren Therapiedauer geschuldet ist.
Liegt bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom eine DNA-Mikrosatelliteninstabilität vor, so ist Nivolumab möglicherweise eine gute Therapieoption, wie die aktualisierten Ergebnisse der CheckMate-142-Studie bestätigen [4]. 74 intensiv vorbehandelte Patienten wurden mit der Monotherapie behandelt und erreichten ein medianes progressionsfreies Überleben von 9,6 Monaten. Nach zwölf Monaten waren 48,4% der Patienten ohne Progress und 73,8% insgesamt noch am Leben. Ein Ansprechen auf die Immuntherapie wurde unabhängig von der PD-L1-Expression, dem BRAF- oder KRAS-Mutationsstatus gesehen. In Fragebögen zur Lebensqualität bemerkten die Patienten unter Nivolumab-Therapie eine klinisch relevante Verbesserung diverser Funktionen, Symptome und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.

Fortschritte in der Behandlung des hepatozellulären Karzinoms (HCC)

In der Phase-III-Studie RESORCE konnte mit Regorafenib das Gesamtüberleben bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom nach Sorafenib-Versagen si­gnifikant gegenüber Placebo verlängert werden (HR 0,63; p < 0,0001; [5]). Der Progress bei diesem Tumor kann entsprechend des Progressionsmusters in folgende vier Gruppen unterteilt werden: intrahepatisches Tumorwachstum, extrahepatisches Tumorwachstum, neue intrahepatische Läsionen und neue extrahepatische Läsionen. In einer exploratorischen Analyse der RESORCE-Studie wurde der Therapieerfolg von Regorafenib in Abhängigkeit vom Progressionsmuster nach Sorafenib-Versagen analysiert [6]. 573 Patienten wurden im Verhältnis 2 : 1 randomisiert, entweder Regorafenib oder Placebo bis zu einem Tumorprogress zu erhalten. 40–41% aller Studienteilnehmer zeigten unter Sorafenib neue extrahepatische Läsionen,
44–45% neue intrahepatische Läsionen und 80–81% das Wachstum von bereits existierenden intra- oder extrahepatischen Läsionen. Obwohl alle Patienten von Regorafenib profitierten, war der Therapieerfolg bei vorhergegangenem Progress ohne neue Läsionen größer als nach dem Wachstum neuer Läsionen (Tab. 1). Das Progressionsmuster sei ein wichtiger prognostischer Parameter, folgerten die Autoren, und sollte bei der Stratifizierung in klinischen Studien berücksichtigt werden.