ALK-positives NSCLC – Testung klare Sache?

Schon der Veranstaltungstitel legte die Vermutung nahe, dass die molekularpathologische Testung beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) eben keine „klare Sache“ ist. Und das machte der Vorsitzende Prof.  Dr.  Manfred Dietel (Institut für Pathologie der Charité Berlin) auch gleich in seiner Einführung deutlich: Am Anfang stand die FISH-Diagnostik, die sich aber vor allem bei grenzwertigen Fällen als zu unempfindlich erwies und nicht immer eindeutig interpretierbare Befunde lieferte. Eine deutliche Verbesserung brachte die Immunhistochemie (IHC), doch erwartungsgemäß kämpfte man nun mit Diskrepanzen zur Vorgängermethode. Seit Kurzem steht das Next Generation Sequencing (NGS) zur Verfügung, das aber aus wirtschaftlichen und technischen Gründen noch nicht in der Breite verfügbar ist.
Welches Vorgehen empfehlen die Experten also aktuell, um die große Zahl relevanter Varianten (SNVs, INDELs, Fusionen, CNVs) beim NSCLC korrekt und mit vertretbarem Aufwand zu analysieren?
Dr. med. Florian Länger, Oberarzt am Institut für Pathologie der Med. Hochschule Hannover, gab den Teilnehmern des Lunch-Symposiums einen klaren Leitfaden zur rationalen Stufendiagnostik an die Hand. Das Standardverfahren der Zukunft ist nach seiner Ansicht NGS. Derzeit liegt der Engpass noch in der Fragmentlänge; sie musste bislang über 100 kB betragen, was bei herkömmlichen FFPE-Materialien wegen der In-vitro-Degradierung nicht zu erreichen ist. Neuere NGS-Plattformen können jedoch dank verbesserter Bioinformatik auch mit kürzeren Fragmenten umgehen.
Allen Instituten, denen (noch) kein NGS für die Erstdiagnostik zur Verfügung steht, empfiehlt Länger,  mit der Immunhistochemie zu beginnen, da sie die bessere Übereinstimmung zum NGS aufweist. Fragliche Befunde sollte man dann mit FISH überprüfen. IHC-positive Fälle sind in etwa 15% FISH-negativ, und umgekehrt findet man bei FISH-positiven Patienten in rund 30% eine unauffällige IHC. Berücksichtigt man das Therapieansprechen, so bestätigt sich in aller Regel der IHC- Befund.
Im abschließenden Vortrag gab Dr. med. Wilfried Eberhardt, Oberarzt am Universitätsklinikum Essen, einen Überblick über die NSCLC- Therapie aus klinischer Sicht. Insgesamt sei die Situation weiterhin unbefriedigend, da über die Hälfte der Patienten keine bekannte Treibermutation aufweist und für KRAS-Mutationen, die über ein Viertel der Fälle ausmachen, keine zielgerichteten Medikamente zur Verfügung stehen. An dritter Stelle rangieren EGFR-Mutationen (10%), für die eine breite Palette von Tyrosinkinase-Inhibitoren und monoklonalen Antikörpern verfügbar ist.
Seit 2012 ist mit Crizotinib auch für das ALK-positive NSCLC (4%) ein gezielter Tyrosinkinase-Inhibitor zugelassen, der das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur Standardtherapie mit Zytostastika von fünf auf zehn Monate verdoppelt. 2014 konnte die Wirksamkeit auch für ROS1-positive NSCLC-Fälle gezeigt werden. In den ASCO-Guidelines von 2015 wird Crizotinib bei nachgewiesener Mutation für die Erst- und Zweitlinientherapie empfohlen.

Georg Hoffmann

Veranstaltung im Rahmen der DGP-Tagung 2016 in Berlin; Lunchsymposium Pfizer Pharma GmbH.