Mit der Entwicklung des BRAF-Inhibitors Vemurafenib gelang ein Durchbruch in der Therapie des BRAFV600-mutierten fortgeschrittenen malignen Melanoms. In Kombination mit dem MEK-Inhibitor Cobimetinib lassen sich die Ergebnisse weiter verbessern – ohne eine erhöhte Toxizität in Kauf nehmen zu müssen.

Das fortgeschrittene maligne Melanom ist eine lebensbedrohliche Erkrankung. Bis vor wenigen Jahren war die Prognose noch „düster“, so Professor Dr. Ralf Gutzmer, Hannover. Auch eine Eskalation der Chemotherapie führte zu keiner Verbesserung des Gesamtüberlebens. Die mediane Überlebenszeit lag bei acht bis neun Monaten, die 3-Jahres-Überlebensrate unter 10%.

Mit der Zulassung von Vemurafenib (Zelboraf®) gelang 2012 ein wichtiger Durchbruch in der Therapie des BRAFV600-mutierten fortgeschrittenen Melanoms. Ein BRAF-Gen mit einer V600-Mutation liegt bei etwa 40% der malignen Melanome vor. Sie manifestieren sich vor allem am Stamm und den Extremitäten und finden sich bevorzugt bei jüngeren Patienten als superfiziell spreitende Melanome nach intermittierender Sonnenlicht-Exposition. Das BRAF-Gen kodiert für die Serin/Threonin-Proteinkinase B-RAF, die an der Regulation des MAPK/ERK-Signalwegs beteiligt ist und unter anderem Zellteilung und -differenzierung beeinflusst. Mutationen im BRAF-Gen können zu einer Daueraktivierung dieses Signalwegs führen und so zur Krebsentstehung beitragen. Mit Vemurafenib lässt sich dieser Prozess hemmen. Seit der Zulassung wurden weltweit mehr als 28.000 Patienten mit einem BRAFV600-mutierten malignen Melanom erfolgreich behandelt. Das progressionsfreie Überleben kann nahezu verdreifacht, das Gesamtüberleben auf etwa 18 bis 20 Monate verdoppelt werden, erläuterte Gutzmer. Die Therapie spricht zudem rasch an, mit einer schnellen Linderung der Symptome.

Duale Strategie: Cobimetinib plus Vemurafenib

„Dennoch ist das fortgeschrittene maligne Melanom ein nach wie vor schwer zu kontrollierender Tumor, der uns in der Praxis immer wieder vor neue Herausforderungen stellt“, räumte PD Dr. Patrick Terheyden, Lübeck, ein – zumal langfristig das Risiko einer Resistenzentwicklung gegenüber BRAF-Inhibitoren bestehe. Verfolgt wird deshalb inzwischen eine Kombinationsstrategie, bei der der BRAF-Inhibitor Vemurafenib zusammen mit Cobimetinib, einem Hemmstoff des im MAPK-Signalweg nachgeordneten Zellproteins MEK, gegeben wird. Mit dieser dualen Hemmung wird eine umfassende Blockade des MAPK-Signalwegs und damit eine noch bessere Hemmung des Tumorwachstums erreicht.

Die Kombination von Cobimetinib mit Vemurafenib wurde in der Phase-1b-Studie BRIM7 bei 129 Patienten mit BRAFV600-mutiertem fortgeschrittenem Melanom untersucht, und zwar sowohl bei Vemurafenib-resistenten (n=66) als auch bei Vemurafenib-naiven Patienten (n = 63; [1]). Besonders profitierten Vemurafenib-naive Patienten mit einer Ansprechrate von 87%, während nur 15% der resistenten Patienten auf die zusätzliche Gabe von Cobimetinib ansprachen. Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 13,8 Monaten für Vemurafenib-naive, dagegen bei lediglich 2,8 Monaten für resistente Patienten. Nach zwölf Monaten waren noch 83% der BRAF-Inhibitor-naiven Patienten am Leben, nach 24 Monaten 61%. Die mediane Überlebensdauer lag bei 28,5 Monaten. „Die Kombination sollte möglichst von Beginn an eingesetzt werden“, folgerte Gutzmer. Allerdings könne ein Versuch auch bei Vemurafenib-resistenten Patienten unternommen werden.

Auf dem Prüfstand in Phase III

Spannender allerdings sind die Ergebnisse der Phase-III-Studie coBRIM [2]: In der internationalen, randomisierten, doppelblinden und Placebo-kontrollierten Studie erhielten 495 therapienaive Patienten mit BRAFV600-mutiertem fortgeschrittenem Melanom entweder die Kombination aus Cobimetinib und Vemurafenib oder eine Vemurafenib-Monotherapie. Die progressionsfreie Überlebenszeit lag in einer aktualisierten Analyse [3] unter der Kombination im Median bei 12,3 Monaten und war damit signifikant länger als unter der Vemurafenib-Monotherapie mit 7,2 Monaten. „Die progressionsfreie Überlebenszeit von über einem Jahr ist die längste, die wir bisher bei diesem Patientenkollektiv erreicht haben“, kommentierte Gutzmer. Der positive Effekt ließ sich für alle Subgruppen zeigen, unabhängig von Alter oder Geschlecht, aber auch von LDH-Wert oder V600-Mutation. Die objektive Ansprechrate lag bei etwa 70% gegenüber 50% unter der Monotherapie (komplette Remissionen: 16% gegenüber 11%, partielle Remissionen: 54% gegenüber 40%). Daten zum Gesamtüberleben werden Ende dieses Jahres erwartet.

Auch das Sicherheitsprofil der dualen Hemmung spricht für diese Strategie: „Die Kombination geht nicht auf Kosten einer höheren Toxizität“, betonte Terheyden. Mit Blick auf die Entwicklung der zur Verfügung stehenden Therapien des BRAF-mutierten mali­gnen Melanoms bewertet er die künftige Prognose eher günstig: Es gebe berechtigte Hoffnung auf Heilung oder zumindest ein Langzeitüberleben.

Beate Fessler

Literatur
1. Ribas A et al. Lancet Oncol 2014; 15: 954-65.
2. Larkin J et al. New Engl J Med 2014; 371: 1867-76.
3. Larkin J et al. J Clin Oncol 2015; 33 (15S): 480s (ASCO 2015, Abstract #9006).

Pressegespräch „Weiterentwicklung in der Therapie des BRAF-positiven fortgeschrittenen Melanoms“ am 26.8.2015 in Hamburg, veranstaltet von Roche Pharma AG, Grenzach-Wyhlen.