Drei klinische Studien bilden die Grundlage für die nun erfolgte Zulassung des zweiten PD-1-Antikörpers zur Therapie des fortgeschrittenen malignen Melanoms – sowohl bei unbehandelten als auch bei vorbehandelten Patienten: Pembrolizumab (Keytruda®) konnte insbesondere in einer Phase-III-Studie gegenüber dem CTLA-4-Antikörper Ipilimumab das Gesamtüberleben von Patienten mit höchstens einer vorausgegangenen Behandlung signifikant verlängern.

Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen das PD-1-Antigen auf der Oberfläche von T-Lymphozyten. Durch die Bindung an PD-1 (Programmed Cell Death 1) wird dessen Interaktion mit dem Liganden PD-L1 auf Tumorzellen unterbunden, die wiederum die Aktivierung der T-Zelle und ihre Vermehrung blockiert. Diese „Bremse“ hat normalerweise die Aufgabe, Angriffe der Immunzellen auf körpereigene Gewebe zu verhindern. Im Falle einer Tumorerkrankung ist es jedoch erwünscht, die T-Zellen zu aktivieren und sie zum Angriff auf die Krebszellen zu stimulieren. Dass das tatsächlich funktioniert, zeigte sich zum Beispiel in der KEYNOTE-006-Studie, in der 834 Patienten mit malignem Melanom randomisiert entweder vier Dosen Ipilimumab oder Pembrolizumab (2 mg/kg alle zwei oder alle drei Wochen für zwei Jahre) erhielten [1]. Die Studie wurde vorzeitig beendet, so Axel Hauschild, Kiel, weil sich Pembrolizumab dem CTLA-4-Antikörper bei den beiden primären Endpunkten progressionsfreies und Gesamtüberleben signifikant überlegen zeigte.
Beide Dosierungen von Pembrolizumab waren gleichwertig mit progressionsfreien Überlebensraten nach sechs Monaten von 47,3% (alle zwei Wochen) und 46,4% (alle drei Wochen) gegenüber 26,5% für Ipilimumab (Hazard Ratio 0,58; p < 0,001 für beide Vergleiche). Auch bei den 1-Jahres-Überlebensraten waren die beiden Dosierungen des PD-1-Antikörpers mit 74,1% bzw. 68,4% versus 58,2% unter Ipilimumab signifikant besser (HR 0,63 bzw. 0,69; p = 0,0005 bzw. p = 0,0036). Etwa ein Drittel der Patienten hatte auf die Therapie mit Pembrolizumab angesprochen, auf Ipilimumab hingegen nur 11,9% (p < 0,001). Für rund 90% aller Patienten, die in Remission gekommen waren, hielt diese nach median etwa acht Monaten Nachbeobachtungszeit noch an. Dabei war der PD-1-Antikörper besser verträglich als Ipilimumab: Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher traten in den beiden Pembrolizumab-Armen bei 13,3% bzw. 10,1% der Patienten auf, unter Ipilimumab hingegen bei 19,9%.
Bereits in der Phase-I-Studie KEYNOTE-001, so Hauschild, hatte Pembrolizumab ein dauerhaftes Ansprechen bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom bewirkt, und in der Phase-II-Studie KEYNOTE-002 war es bei mit Ipilimumab vorbehandelten Patienten einer Chemotherapie überlegen.

Josef Gulden

Literatur
1. Robert C et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2015; 372: 2521-32.
2. Robert C et al. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet 2014; 384: 1109-17.
3. Ribas A et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015, Jun 23 [Epub ahead of print, DOI 10.1016/S1470-2045(15)00083-2].

Pressekonferenz im Rahmen des 4th European Post-Chicago Melanoma Meetings am 24. Juni 2015 in München, veranstaltet von MSD SHARP & DOHME GmbH, Haar.