Neues zu Leukämien

Abgesehen davon, dass diese Klassifikation sich natürlich für die Stratifizierung von CLL-Patienten in klinischen Studien eignet, lässt sie sich auch in der täglichen Praxis anwenden (Abb. 2 rechts): Patienten in der Niedrigrisiko-Gruppe sollte man „in Ruhe lassen“ („Do not touch“), Patienten mit intermediärem Risiko ebenfalls nicht behandeln, solange sie nicht symptomatisch sind („Do not treat“), während diejenigen in der Hochrisiko-Gruppe auf jeden Fall einer Behandlung bedürfen („Treat“), zumindest dann, wenn sie nicht asymptomatisch sind. Patienten in der Gruppe mit sehr hohem Risiko sollten keine Chemo- oder Chemoimmuntherapie erhalten, weil sie darauf mutmaßlich nicht ansprechen werden, sondern sie sollten, wenn möglich, mit den neuen, nicht-zytotoxischen Medikamenten behandelt oder am besten in eine der vielen derzeit laufenden klinischen Studien mit neuen Therapiekonzepten eingeschlossen werden.

Ibrutinib in Kombination mit Chemoimmuntherapie

Die CLL ist nach wie vor nicht heilbar, daher ist das Ziel einer Rezidivtherapie die Krankheitskontrolle und das Erreichen einer möglichst lang andauernden Remission. Eine bisherige Standardtherapie in dieser Situation ist die Immunchemotherapie aus Bendamustin und dem CD20-Antikörper Rituximab, aber im letzten Jahr sind neue Substanzklassen in der CLL-Therapie auf den Plan getreten, darunter Inhibitoren des vom B-Zell-Rezeptor ausgehenden Signalübertragungswegs, der bei B-Zell-Lymphomen generell und auch bei der CLL eine wichtige Rolle spielt. Ibrutinib beispielsweise, ein Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (Btk) wird in der NCCN-Leitlinie als bevorzugte Therapie in der rezidivierten Situation empfohlen. In der Phase-III-Studie HELIOS wurde er daher mit Bendamustin plus Rituximab (BR) kombiniert und randomisiert mit der alleinigen Gabe von BR verglichen [6].
Die 587 eingeschlossenen Patienten mit vorbehandelter CLL oder kleinem lymphozytischem Lymphom (SLL) erhielten maximal sechs Zyklen BR und dazu randomisiert und beginnend an Tag 2 des ersten Zyklus entweder 420 mg/d Ibrutinib oder Placebo, so Asher Chanan-Khan, Jacksonville. Ibrutinib ebenso wie Placebo wurden kontinuierlich bis zu einer Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten gegeben. War ein Patient in der Placebogruppe progredient, so konnte er in einem in der Studie vorgesehenen Crossover-Design Ibrutinib erhalten.
Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, und hier war die Ibrutinib-Kombination nach median 17 Monaten Follow-up deutlich und hochsignifikant überlegen: Der Medianwert war noch nicht erreicht, während er im Kontrollarm bei 13,3 Monaten lag. Die Hazard Ratio lag mit 0,203 so tief wie man es in kontrollierten Studien nur selten zu sehen bekommt, d. h. das Risiko für Progression oder Tod war durch die Zugabe von Ibrutinib um rund 80% reduziert worden
(p < 0,0001).
Auch bei den Ansprechraten war der Ibrutinib-Arm mit 82,7% versus 67,8% signifikant überlegen, und der Vorteil beim Gesamtüberleben verfehlte mit einer Hazard Ratio von 0,63, d. h. einer Risikoreduktion um 37% und einem p-Wert von 0,0598 die statistische Signifikanz nur knapp; dabei muss man berücksichtigen, dass 90 Patienten aus der Kontrollgruppe (31%) bereits von der Crossover-Option Gebrauch gemacht hatten, wodurch ein Überlebensvorteil durch Ibrutinib statistisch verwässert werden dürfte.
Das Sicherheitsprofil von Ibrutinib plus BR deckte sich mit den bekannten Nebenwirkungen der drei Substanzen: Die häufigsten Toxizitäten bestanden in Zytopenien, Übelkeit und Diarrhö. Die HELIOS-Studie ist damit die zweite Phase-III-Studie nach der RESONATE-Studie, in der Ibrutinib bei Patienten mit rezidivierter CLL das Rezidivieren einer vorbehandelten CLL/SLL-Erkrankung hochsignifikant hinauszögern kann.

Chronische myeloproliferative Erkrankungen

Zweitgenerations-BCR-ABL-Inhibitor bei CML deutlich überlegen

Die chronische myeloische Leuk­ämie steht als Mustererkrankung nicht umsonst für einen der größten Erfolge der modernen Onkologie: Weil sie im Wesentlichen durch einen einzelnen Gendefekt (die BCR-ABL-Fusion) bedingt ist und die Zellen eine vergleichsweise geringe Mutationstendenz aufweisen, ist die Therapie mit BCR-ABL-Tyrosinkinaseinhibitoren langfristig so erfolgreich wie bei kaum einer anderen Krebserkrankung. Allerdings gibt es auch hier Weiterentwicklungen: Zweit-Generations-Inhibitoren wie Nilotinib und Dasatinib zeigen in den Zulassungsstudien auch nach Jahren eine deutlich höhere Wirksamkeit als die Vorgängersubstanz Imatinib – etwa Nilotinib in der ENESTnd-Studie, deren 6-Jahres-Resultate Timothy Hughes, Adelaide, beim EHA-Kongress in Wien vorstellte [7]: Unter zweimal 300 mg/d Nilotinib zeigten sich im Vergleich zu 400 mg/d Imatinib hochsignifikant höhere Raten an guten molekularen Remissionen, d. h. BCR-ABL-Werte ≤0,1% (77,3% versus 61%;
p < 0,0001), an besonders tiefen molekularen Remissionen (MR4,5, d. h. BCR-ABL ≤ 0,0032%: 55,7% vs. 32,9%;
p < 0,0001) und niedrigere Progressionsraten zu akzelerierter Phase bzw. Blastenkrise.
In allen Studienarmen war ein früher Abfall der BCR-ABL-Konzentrationen nach drei Monaten Therapie auf unter 1% nach dem internationalen Standard prädiktiv für ein späteres tiefes molekulares Ansprechen: Sie hatten nach sechs Jahren deutlich höhere Raten an MR4,5 (73,6% unter zweimal
300 mg/d Nilotinib bzw. 72,1% unter 400 mg/d Imatinib) gegenüber vor allem denjenigen, deren Titer nach drei Monaten noch über 10% gelegen hatten (8,3% bzw. 15,9%). Auch nach sechs Jahren bestätigte sich, dass deutlich mehr Patienten in den beiden Nilotinib-Armen Eine MR4,5 erreicht hatten (56% bzw. 55%) als im Imatinib-Arm (33%). Eine solche tiefe molekulare Remission ist aber eine Voraussetzung für die Teilnahme an Studien, in denen das kontrollierte Absetzen der Medikation und das Halten einer „therapiefreien Remission“ erprobt wird.
Ähnliches gilt für den anderen Zweitgeneration-BCR-ABL-Inhibitor Dasatinib: In der SPIRIT-2-Studie wurden bei über 800 Patienten mit neu dia­gnostizierter CML 100 mg/d Dasatinib mit 400 mg/d Imatinib verglichen [8]. Nach gut drei Jahren, so Stephen O´Brien, Newcastle, hatten deutlich mehr Patienten im Imatinib-Arm wegen suboptimalen Ansprechens die Therapie beendet (10,3% vs. 0,7% unter Dasatinib). Unter dem Zweitgenerations-Inhibitor hatten signifikant mehr Patienten nach einem Jahr eine gute molekulare Remission (MR3, d. h. BCR-ABL ≤ 0,1%) erreicht als mit Imatinib (58,4% vs. 43,1%; p < 0,001), aber bei den Progressionsraten und beim Gesamtüberleben ist bisher kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen zu erkennen.

Optimierung des Therapiemanagements

Das Ziel einer tiefen molekularen Remission – die Voraussetzung für die Teilnahme an Absetzstudien – können manche Patienten bereits mit dem Erstgenerations-TKI Imatinib erreichen; das hat sich zum Beispiel in der STIM- und der TWISTER-Studie gezeigt. Eine größere Chance, bereits in der Erstlinientherapie in eine tiefe Remission zu kommen, hat man aber mit Zweitgenerations-Inhibitoren, und diese Ergebnisse können offenbar durch zunehmende Erfahrung in der Praxis und ein optimiertes Therapiemanagement noch verbessert werden, wie die finale Auswertung der ENEST1st-Studie zeigt, die Andreas Hochhaus, Jena, in Wien präsentierte [9].
In der einarmigen Studie hatten 1.089 Patienten mit CML in der chronischen Phase, die vorher höchsten drei Monate lang mit Imatinib behandelt worden waren, Nilotinib in der Standarddosierung von zweimal täglich
300 mg erhalten. Nach 18 Monaten hatte beinahe jeder zweite Patient (48%) mindestens eine MR4 erreicht, bei 32% war es sogar eine MR4,5; nach zwei Jahren waren mehr als die Hälfte der Patienten (55,2%) in einer MR4. Progressionen zu akzelerierter Phase oder Blastenkrise waren mit sechs Fällen (0,6%) sehr selten.
Interessant ist ein Vergleich zwischen ENESTnd (Rekrutierung zwischen 2007 und 2008) und ENEST1st (Rekrutierung zwischen 2010 und 2012), den Hochhaus anstellte: Der Anteil der Patienten, die nach zwölf Monaten eine gute molekulare Remission (MMR) erreicht hatten, war in ENEST1st mit 69% deutlich höher als in ENESTnd mit dem Zweitgenerations-Inhibitor (55%); ähnliches galt für eine MR4,5 nach einem Jahr (21% vs. 11%). Die zunehmende Erfahrung mit der Gabe der neueren Medikamente, so Hochhaus, scheint also mit einer Optimierung des Therapiemanagements und dadurch auch mit noch besseren Resultaten assoziiert zu sein. Die Ergebnisse stützen die Gabe von Zweitgenerations-Inhibitoren als Erstlinientherapie bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase.

BCR-ABL-Mutationen: Next Generation Sequencing geeignet

Punktmutationen in der Kinasedomäne des BCR-ABL-Fusionsproteins sind die häufigsten Ursachen für die Entwicklung einer Resistenz gegen Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI). Das Mutations-Screening erfolgt bisher routinemäßig per Sanger-Sequenzierung, aber Methoden des Next Generation Sequencing (NGS) sind in rascher Entwicklung begriffen und werden von immer mehr diagnostischen Labors angewendet. Die Zuverlässigkeit der Anwendung in verschiedenen Labors wurde jetzt in einem europäischen Ringversuch getestet [10]. Jedes von elf Labors in sieben europäischen Ländern erhielt 22 verblindete Kontrollproben, von denen jeweils 17 Zellen mit unterschiedlichen Konzentrationen von zwölf verschiedenen BCR-ABL-Mutationen zusammen mit nicht mutierten Genen enthielten; die übrigen fünf Proben waren mit nicht mutierten Kinase-Genen versetzt, so Thomas Ernst, Jena, beim EHA-Kongress.
203 der insgesamt 242 Proben wurden korrekt bestimmt (84%). Dabei zeigten neun Labors ausgezeichnete Leistungen mit der korrekten Identifizierung von 21 der 22 Proben in zwei Labors; zwei weitere Labors bestimmten 20 und fünf Labors 19 Proben richtig. Darin waren auch neue Mutationen enthalten, die in der Natur bisher nicht aufgetreten sind, sowie in fünf Fällen Mutationen mit einer Konzentration von weniger als 20% der Allele. Auch bei der Quantifizierung der mutierten Allele war die Konkordanz hoch, und alle Proben, die keine Mutationen enthielten, wurden von sämtlichen Labors korrekt identifiziert.
Dieser Ringversuche zeigt, dass Amplicon-basiertes Deep Sequencing in multiplen Laboratorien technisch machbar und mit einer hohen Konkordanz-Rate assoziiert ist. Expertise in NGS und in der Charakterisierung von BCR-ABL-Mutationen ist allerdings notwendig, um korrekte Ergebnisse zu erhalten.

Polycythaemia vera: Ruxolitinib auch nach 80 Wochen wirksam

Der JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib ist bei der Polycythaemia vera einer herkömmlichen Therapie überlegen, wie die ersten Ergebnisse der Phase-III-Studie RESPONSE gezeigt haben. Die 80-Wochen-Daten, die in Wien präsentiert wurden, belegen eine deutliche Besserung von Symptomatik und Lebensqualität [11]. Primärer Endpunkt der Studie, in der die Patienten randomisiert entweder Ruxolitinib (zweimal 10 mg/d) oder die beste sonst verfügbare Therapie erhalten hatten, war eine Kombination aus der Kontrolle des Hämatokrits und einer Reduktion des Milzvolumens um mindestens 35%, so Jean-Jacques Kiladjian, Paris. Diesen Endpunkt hatten 22,7% der Patienten in der Verum-, aber nur 0,9% in der Kontrollgruppe erreicht (Odds Ratio 28,64; p < 0,0001). Bei den einzelnen Komponenten des primären Endpunkts war die Überlegenheit des JAK-Inhibitors noch ausgeprägter: 40% der Patienten im Ruxolitinib-Arm, aber nur 0,9% derer im Kontrollarm erzielten eine mindestens 35%ige Verkleinerung der Milz, der Hämatokrit konnte bei 60% versus 20% der Patienten kontrolliert werden. 84,5% der Patienten im Verum-Arm nahmen nach mindestens 80 Wochen (median 111 Wochen) noch Ruxolitinib ein, in der Kontrollgruppe wurde kein einziger Patient mehr mit der ursprünglich eingesetzten Therapie behandelt. Von den 98 Patienten, die nach 32 Wochen noch Ruxolitinib erhalten hatten, benötigten 89,8% bis zur 80. Woche keine Phlebotomie.
Die Behandlung mit Ruxolitinib verbesserte Symptome und Lebensqualität, gemessen mit dem EORTC QLQ-C30-Fragebogen, deutlich und anhaltend in sämtlichen Domänen, während sie unter der Kontrollbehandlung bestenfalls gleich blieben, sich in vielen Fällen sogar verschlechterten.

Literatur
1. DeAngelo D et al. EHA 2014, Abstract #LBA2097.
2. Jabbour E et al. Haematologica 2015; 100 (s1): 7 (EHA 2015, Abstract S114).
3. Kantarjian H et al. Haematologica 2015; 100 (s1): 8 (EHA 2015, Abstract S115).
4. Kutsch N et al. J Clin Oncol 2015; 33 (15S): 374s (ASCO 2015, Abstract #7002).
5. Bahlo J et al. Hematol Oncol 2015; 33 (Suppl 1): 127-8 (ICML 2015, Abstract #054).
6. Chanan-Khan A et al. J Clin Oncol 2015; 33 (15S): 375s (ASCO 2015, Abstract #7005).
7. Hughes TP et al. Haematologica 2015; 100 (s1): 61 (EHA 2015, Abstract #S228).
8. O´Brien S et al. Haematologica 2015; 100 (s1): 182 (EHA 2015, Abstract #S489).
9. Hochhaus A et al. Haematologica 2015; 100 (s1): 180-1 (EHA 2015, Abstract #S486).
10. Ernst T et al. Haematologica 2015; 100 (s1): 326 (EHA 2015, Abstract #S814).
11. Kiladjian JJ et al. Haematologica 2015; 100 (s1): 161 (EHA 2015, Abstract #S447).