Der Exzellenzcluster CIBSS

Forscherverbünde & Institute

CIBSS – das Centre for Integrative Biological Signalling Studies – ist ein neu geförderter Exzellenzcluster an der Universität Freiburg. Das übergeordnete Ziel von CIBSS ist es, ein umfassendes Verständnis biologischer Signalprozesse zu gewinnen. Signaltransduktion in Immunzellen stellt einen der vier Kernbereiche von CIBSS dar. In diesem Feld und darüber hinaus erforscht CIBSS Signalprozesse skalenübergreifend und will herausfinden, wie die unterschiedlichen Signalprozesse miteinander koordiniert werden und wie diese in wechselseitiger Verbindung mit weiteren wichtigen biologischen Prozessen, wie zum Beispiel dem Metabolismus, stehen.

Das CIBSS-Forschungsprogramm – ein Überblick

Wie stimmen 30 Billionen Zellen ihre Entwicklung und Funktion aufeinander ab, um gemeinsam einen gesunden menschlichen Organismus zu bilden und zu erhalten? Der Exzellenzcluster CIBSS will diese biologische Kommunikation auf allen Ebenen umfassend verstehen: von einzelnen Molekülen bis hin zum gesamten Organismus, von biochemischen Reaktionen, die in Mikrosekunden ablaufen, bis hin zu biologischen Signalen, die sich über eine Lebensspanne hinweg auswirken, von den Kommunikationsprozessen in Einzellern bis hin zu denen in Pflanzen, Tieren und Menschen. Durch die Integration der Signalforschung mit der Synthetischen und Chemischen Biologie und dem aufstrebenden Bereich der Metabolismusforschung, werden Freiburger Wissenschaftler/-innen die Grenzen der Signalforschung erweitern und neue Möglichkeiten, globale Herausforderungen in der Biomedizin und in den Pflanzenwissenschaften zu adressieren, eröffnen. In CIBSS entwickelte Control-of-Function-Strategien für die präzise Steuerung von Signalwegen werden neue Entdeckungen ermöglichen und Innovationen stimulieren.
CIBSS vereint exzellente Wissenschaftler/-innen aus den Lebenswissenschaften, der Medizin und den Ingenieurswissenschaften sowie aus der Chemie, der Mathematik und den Rechtswissenschaften. Als externe wissenschaftliche Einrichtung ist insbesondere das Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik an den Forschungsaktivitäten beteiligt. Wichtige Forschungsinfrastrukturen im Bereich der Signalforschung sind das im Rahmen des Exzellenzclusters BIOSS errichtete Signalhaus Freiburg, das Zentrum für Biosystemanalyse (künftig CISA, Centre for Integrative Signalling Analysis) sowie das im Bau befindliche Institute for Disease Modeling and Targeted Medicine (IMITATE). Core Facilities und Technologieplattformen der Universität Freiburg bieten Wissenschaftler/-innen aus CIBSS Zugang zu hochmodernen Geräten und Spitzentechnologien.

Im Bereich der Immunologie untersucht CIBSS Signaltransduktion in Immunzellen, wie diese mit dem Metabolismus integriert ist und wie sie gesteuert werden kann.

Immunologie in CIBSS

CIBSS baut auf der langen und erfolgreichen Tradition der immunologischen Forschung an der Universität und dem Universitätsklinikum Freiburg, sowie der stets engen Zusammenarbeit mit dem Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik auf. Immunolog(inn)en des Exzellenzclusters bringen ihre Expertise in Bereichen wie T- und B-Zell-Signalforschung, Makrophagenbiologie, Immunmetabolismus und Immundefizienzen ein, und wenden im Rahmen des Clusters Methoden an, die von Modellen für Krebserkrankungen und Neurodegeneration über Einzelzellexpressions- und metabolische Analyse bis zur Synthetischen Biologie reichen.
Auf dem Gebiet der Immunologie bearbeitet CIBSS folgende einander ergänzende Fragestellungen:

Wie werden Architektur und Dynamik von Immunrezeptorkomplexen reguliert, und welchen Einfluss haben diese Mechanismen auf ihre Aktivität?

CIBSS-Wissenschaftler/-innen haben das Immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM) entdeckt [1] und gaben grundlegende Einblicke, wie die strukturelle Dynamik von B- und T-Zell-Rezeptorkomplexen und deren Organisation innerhalb von Membranen ihre Funktion beeinflussen [2–4]. In CIBSS sollen nun tiefere Einblicke in diese Prozesse gewonnen werden, wobei unter anderem Control-of-Function-Strategien zum Einsatz kommen, die die präzise Kontrolle von Signalprozessen erlauben.

Wie sind Signalprozesse und Metabolismus in Immunzellen auf zellulärer und organismischer Ebene miteinander verbunden und wie beeinflusst diese Interaktion die Funktion von Immunzellen?

Kürzlich an Universität und Uniklinikum sowie am Max-Planck-Institut rekrutierte Wissenschaftler/-innen des Clusters haben bahnbrechende Entdeckungen auf diesem Feld gemacht und Freiburg als ein Zentrum der Immunmetabolismus-Forschung in Deutschland etabliert. Herausragende Beiträge dieser Wissenschaftler/-innen umfassen fundamentale mechanistische Einsichten in die eng miteinander verwobenen Veränderungen auf mitochondrialer, metabolischer und transkriptioneller Ebene, die T- und B-Zellen [5–8] oder Makrophagen [9] während ihrer Aktivierung durchlaufen, die Entdeckung, dass pharmakologische Inhibitoren der mitochondrialen Atmungskette das NLRP3-Inflammasom aktivieren können [10], und die Erkenntnis, dass von der Darmflora stammende Metaboliten die Entwicklung und Funktion von Mikrogliazellen des Zentralnervensystems beeinflussen [11]. Der Immunmetabolismus stellt ein innovatives und integratives Forschungsfeld innerhalb von CIBSS dar.

Wie entstehen angeborene und erworbene Immundefekte und wie können sie korrigiert werden?

Sowohl mit CIBSS als auch mit dem Freiburger Center for Chronic Immunodeficiency (CCI) affiliierte Wissenschaftler/-innen haben fundamentale Entdeckungen zu den genetischen Ursprüngen humaner Immundefizienzen gemacht [12–14]. Darüber hinaus haben CIBSS-Forscher/-innen wichtige Einblicke zur Frage, wie Krebserkrankungen und bestimmte Infektionen Immunantworten unterdrücken können, geliefert [15, 16]. Innerhalb von CIBSS tun sich nun Immunologen, Chemiker, Bioinformatiker und Experten in Synthetischer Biologie zusammen, um gemeinsam Strategien zur Beseitigung von Engpässen, die die Wirksamkeit aktueller Immuntherapien einschränken, zu entwickeln.

Förderung der nächsten Generation von Signalforscher/-innen

Das CIBSS-Nachwuchsförderungsprogramm umfasst maßgeschneiderte Strategien für alle Karrierestufen. Besonders mit dem CIBSS Launchpad Programme (CLP) fördert CIBSS eine frühe wissenschaftliche Eigenständigkeit. Neben dem Zugang zu umfangreichen transdisziplinären Qualifizierungsmöglichkeiten bietet das Programm die Möglichkeit, Launchpad Funding zu beantragen, um Vordaten für einen ersten Drittmittelantrag oder eine erste eigenverantwortliche Veröffentlichung zu generieren. Launchpad-Nachwuchswissenschaftler/-innen erhalten vorrangig Zugang zu professionellen CIBSS-internen Scientific Editing Services. In enger Zusammenarbeit mit der Spemann Graduiertenschule für Biologie und Medizin (SGBM), bietet CIBSS ein vielseitiges interdisziplinäres Programm an, das Promovierenden nicht nur eine hervorragende Ausbildung bietet, sondern sie auf verschiedene inner- und außerakademische Karrierewege vorbereitet. Darüber hinaus entwickelt CIBSS eine Reihe von forschungsorientierten Lehrveranstaltungen für Bachelor- und Master-Studierende, sowie Fortbildungen für Schüler/-innen und Lehrer/-innen. Ergänzt wird dies durch gezielte Maßnahmen zur Förderung von Wissenschaftler/-innen und von Forschenden mit jungen Familien.

STECKBRIEF CIBSS – CENTRE FOR INTEGRATIVE BIOLOGICAL SIGNALLING STUDIES

FÖRDERUNG
Gefördert durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) im Rahmen der Exzellenzstrategie des Bundes und der Länder (EXC-2189 – 390939984).

LAUFZEIT
2019–2025

SPRECHERTEAM
Prof. Dr. Wilfried Weber
Prof. Dr. Carola Hunte
Prof. Dr. Wolfgang Driever
Kontakt: speakers[at]cibss.uni-freiburg[dot]de

lbert-Ludwigs-Universität Freiburg
Fakultät für Biologie, Medizinische Fakultät,
Fakultät für Chemie und Pharmazie, Technische Fakultät, Fakultät für Mathematik und Physik, Rechtswissenschaftliche Fakultät
Universitätsklinikum Freiburg
Max-Planck-Institut für Immunbiologie
und Epigenetik

WEBSITE UND SOCIAL-MEDIA
www.cibss.uni-freiburg.de
@CIBSS_UniFR (Twitter)

Literatur

1. Reth, M. Antigen receptor tail clue. Nature, 1989. 338(6214): p. 383-4.
2. Minguet, S. et al. Full activation of the T cell receptor requires both clustering and conformational changes at CD3. Immunity, 2007. 26(1): p. 43-54.
3. Yang, J. and M. Reth. Oligomeric organization of the B-cell antigen receptor on resting cells. Nature, 2010. 467(7314): p. 465-9.
4. Swamy, M. et al. A cholesterol-based allostery model of T cell receptor phosphorylation. Immunity, 2016. 44(5): p. 1091-101.
5. Chang, C.H. et al. Posttranscriptional control of T cell effector function by aerobic glycolysis. Cell, 2013. 153(6): p. 1239-51.
6. Buck, M.D. et al. Mitochondrial dynamics controls T cell fate through metabolic programming. Cell, 2016. 166(1): p. 63-76.
7. Klein Geltink, R.I. et al. Mitochondrial priming by CD28. Cell, 2017. 171(2): p. 385-397.
8. Jellusova, J. et al. Gsk3 is a metabolic checkpoint regulator in B cells. Nat Immunol, 2017. 18(3): p. 303-312.
9. Huang, S.C. et al. Metabolic reprogramming mediated by the mTORC2-IRF4 signaling axis is essential for macrophage alternative activation. Immunity, 2016. 45(4): p. 817-830.
10. Groß, C.J. et al. K(+) efflux-independent NLRP3 inflammasome activation by small molecules targeting mitochondria. Immunity, 2016. 45(4): p. 761-773.
11. Erny, D. et al. Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS. Nat Neurosci, 2015. 18(7): p. 965-77.
12. Glocker, E.O. et al. A homozygous CARD9 mutation in a family with susceptibility to fungal infections. N Engl J Med, 2009. 361(18): p. 1727-35.
13. Schubert, D. et al. Autosomal dominant immune dysregulation syndrome in humans with CTLA4 mutations. Nat Med, 2014. 20(12): p. 1410-1416.
14. Prestipino, A. et al. Oncogenic JAK2(V617F) causes PD-L1 expression, mediating immune escape in myeloproliferative neoplasms. Sci Transl Med, 2018. 10(429).
15. Chang, C.H. et al. Metabolic competition in the tumor microenvironment is a driver of cancer progression. Cell, 2015. 162(6): p. 1229-41.
16. Bengsch, B. et al. Epigenomic-guided mass cytometry profiling reveals disease-specific features of exhausted CD8 T cells. Immunity, 2018. 48(5): p. 1029-1045 e5.

Autoren

Dr. Christina Groß

Wissenschaftliche Koordinatorin

Cluster of Excellence CIBSS – Centre for Integrative Biological Signalling Studies

Albert-Ludwigs-Universität Freiburg

christina.gross@cibss.uni-frei…