Urogenitale Tumoren: Fortschritte in der Erst- und Zweitlinie beim Urothelkarzinom

Grad-3/4-Nebenwirkungen traten im Sunitinib-Arm häufiger auf, gut ein Viertel der Patienten im Verum- und etwa 6% derer im Placeboarm beendeten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen, unter Sunitinib v. a. wegen Hand-Fuß-Syndrom, Hypertonus, Asthenie, Fatigue, Lungenembolien und gastroösophagealem Reflux. Bei der Lebensqualität zeigte sich ein signifikanter Unterschied zuungunsten von Sunitinib lediglich bei Appetitverlust und Diarrhö.

Der hier gezeigte Vorteil ist nicht besonders groß, immerhin handelt es sich aber um die erste positive Studie zur adjuvanten Therapie des Nierenzellkarzinoms. Man kann auf weitere Untersuchungen in dieser Richtung gespannt sein. 

Angriff auf Erstlinien-Standard Sunitinib

Nach Jahrzehnten der Stagnation gibt es heute zur Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms mehr Therapieoptionen als für viele häufigere Tumoren. Jetzt ist offenbar die Zeit der Head-to-Head-Vergleiche gekommen: Bereits in der Erstlinie scheint bei Patienten mit weniger guter Prognose der neue Kinase­inhibitor Cabozantinib dem alten Standard Sunitinib überlegen zu sein, wie sich in der Phase-II-Studie CABOSUN zeigte.

Für diese Patienten mit intermediärem oder hohem Risiko fallen nämlich die Ergebnisse mit Sunitinib nicht so gut aus, ebenso bei Vorliegen von Knochenmetastasen. Die vermehrte Expression der Rezeptor-Tyrosinkinasen MET und AXL ist offenbar mit einer schlechteren Prognose und mit Resistenzen gegenüber herkömmlichen Tyrosinkinaseinhibitoren assoziiert. Da mit Cabozantinib für Patienten im Rezidiv seit Kurzem eine Substanz verfügbar ist, die neben den VEGF-Rezeptoren auch MET und AXL hemmt, sponserte das National Cancer Institute (NCI) der USA die randomisierte Phase-II-Studie CABOSUN, so Toni Choueiri, Boston [5]: Darin wurde Cabozantinib (60 mg/d in sechswöchigen Zyklen) bei 150 Patienten mit nicht vorbehandeltem Nierenzellkarzinom und intermediärem oder hohem Risiko direkt gegen Sunitinib (50 mg/d für vier Wochen, gefolgt von zwei Wochen Pause) getestet.

Ein Cross-over war nicht gestattet, primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, und hier erwies sich Cabozantinib mit median 8,2 gegenüber 5,6 Monaten als signifikant überlegen (HR 0,69; p = 0,012). Dies war unabhängig von der Risikogruppe (intermediär oder Hochrisiko) und ganz besonders deutlich für Patienten mit Knochenmetastasen, die unter anderen Inhibitoren eine schlechte Prognose haben. 

Auch beim sekundären Endpunkt Ansprechen war Cabozantinib deutlich überlegen (46% vs. 18%); mit 87,3% der Patienten erzielten doppelt so viele darunter eine Größenreduktion ihrer Tumorläsionen wie unter Sunitinib (43,6%), so Choueiri. Beim sekundären Endpunkt Gesamtüberleben war Cabozantinib mit median 30,3 versus 21,8 Monaten zumindest numerisch überlegen, auch wenn der Unterschied noch nicht signifikant ausfiel. 

Bei der Toxizität waren beide Sub­stanzen vergleichbar: Nebenwirkungen vom Grad 3 gab es bei 58% der Patienten im Cabozantinib- und bei 60% derer im Sunitinib-Arm; auch bei Grad-4- und Grad-5-Nebenwirkungen war das Verhältnis mit 8% versus 8% bzw. 5% versus 4% ausgeglichen.

Cabozantinib stellt damit, so Choueiri, eine potenzielle neue Behandlungsoption für Patienten mit fortgeschrittenem, noch nicht behandeltem Nierenzellkarzinom dar.

Neuer Ansatz zur Apoptose-Induktion beim Prostatakarzinom enttäuschend

In die Therapie des metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinoms sind in den letzten Jahren mehrere Sub­stanzen neu eingeführt worden (Cabazitaxel, Abirateron, Enzalutamid, Radium-223). Von der Hemmung des zytoprotektiven und anti-apoptotischen Proteins Clusterin hat man sich ebenfalls viel versprochen, aber der Clusterin-Inhibitor Custirsen konnte in der Zweitlinientherapie in der AFFINITY-Studie nicht überzeugen, wie Karim Fizazi, Villejuif, in Kopenhagen erläuterte [6].

Viele Anti-Tumor-Therapien führen zu einer Hochregulierung der Expression von Clusterin. Das Antisense-Oligonu­kleotid Custirsen kann in Zellkulturen und in Tiermodellen die Expression von Clusterin blockieren und in Tumorzellen die Apoptose induzieren. Außerdem erhöht es die Sensitivität von Prostatakarzinomzellen gegenüber Taxanen und verlängerte in einer randomisierten Phase-II-Studie in Kombination mit Docetaxel das Gesamtüberleben gegenüber der alleinigen Taxan-Therapie. In der Phase-III-Studie SYNERGY zur Erstlinientherapie war dieses Konzept ebenfalls wirksam, allerdings bei Patienten mit schlechter Prognose. In der Therapie vorbehandelter Patienten, die in der Phase-III-Studie AFFINITY von Fizazi und Kollegen untersucht wurden, war das Ergebnis aber enttäuschend:

Insgesamt 635 mit Docetaxel vorbehandelte und progrediente Patienten erhielten maximal zehn Zyklen Cabazitaxel und Prednison und wurden randomisiert, zusätzlich entweder Custirsen oder keine weitere Therapie zu bekommen. Bei etwas über 60% der Patienten in beiden Armen war die Prognose schlecht, aber auch sie profitierten bezüglich des Gesamtüberlebens nicht von Custirsen (median 11,1 vs. 10,9 Monate; HR 0,918; p = 0,235). 

Der Clusterin-Inhibitor ist gut verträglich, es traten kaum mehr Nebenwirkungen vom Grad 3–4 auf als im Kon­trollarm. Die mangelnde Wirksamkeit war auch nicht durch die Folgetherapien zu erklären: Ungefähr gleich viele Patienten in beiden Armen hatten im Anschluss noch andere wirksame Therapien wie Cabazitaxel, Enzalutamid oder Abirateron erhalten.

Eine mögliche Erklärung für den Misserfolg ist laut Fizazi, dass die verwendeten Dosierungen das Zielmolekül Clusterin nicht ausreichend hemmen: So überlebten in einer Landmark-Analyse im experimentellen Arm die Patienten länger, bei denen die Clusterin-Titer im Serum unter der Behandlung stärker abfielen. Die Entwicklung der Substanz geht jedenfalls weiter: In der ENSPIRIT-Studie erhalten vorbehandelte Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom randomisiert Docetaxel mit oder ohne Custirsen. Die ersten Ergebnisse werden gegen Ende des Jahres erwartet.

Josef Gulden